Бета-блокаторы в лечении глаукомы. Назад в будущее (литературный обзор)

Резюме Авторы проводят анализ безопасности и эффективности местных бета-адренергических препаратов для лечения глаукомы. Особое внимание уделено пролонгированным лекарственным формам тимолола малеата.

Авторы проводят анализ безопасности и эффективности местных бета-адренергических препаратов для лечения глаукомы. Особое внимание уделено пролонгированным лекарственным формам тимолола малеата. Ключевые слова: глаукома, бета-адреноблокаторы, тимолола малеат, Тимолол гель.

Abstract Beta-blockers in treatment of glaucoma. Back to the future. Literature review Egorov E.A., Egorov A.E.

RNRMU named after I.N. Pirogov Authors analyze effectiveness and safety of topical beta-adrenergic drugsfor treatment of glaucoma. Particular attention is paid to prolonged formof timolol maleate. Key words: glaucoma, beta-adrenoblockers, timolol maleate, Timolol gel.

Глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим постоянного лечения. Консервативное лечение глаукомы подразумевает назначение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня внутриглазного давления (ВГД). Безопасность и хорошая переносимость гипотензивных лекарственных средств имеют основное значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения данных препаратов и, как следствие, поддержания зрительных функций больных глаукомой [6, 15, 25]. Выбор препаратов для консервативного лечения больного глаукомой зависит от ее формы и сопутствующих заболеваний. Также нужно учитывать особенности механизма действия, фармакодинамики и состав назначаемых препаратов. Офтальмологические препараты могут вызывать не только местные, но и системные побочные реакции в результате абсорбции в кровяное русло [32]. В последние годы в литературе уделяется огромное внимание такому понятию, как приверженность к лечению [17]. Она непосредственно связана с режимом дозирования и длительностью лечения. Чем чаще в течение дня пациент должен закапывать препарат, тем больше вероятность того, что режим дозирования будет нарушен [18]. Появление в конце 1970-х гг. бета-адреноблокаторов в виде глазных лекарственных форм стало большим шагом вперед в лечении глаукомы. В течение последних лет блокаторы бета-адренергических рецепторов относят к рекомендованным препаратам первого выбора [3, 4]. Основное место среди них занимает тимолола малеат [7]. При лечении местными бета-адреноблокаторами могут наблюдаться как местные, так и системные побочные эффекты. К наиболее частым системным проявлениям относят реакции со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем (колебания частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления). Степень выраженности, а также частота проявления системных побочных эффектов местных бета-блокаторов обусловлены особенностями их фармакокинетики. При местном применении тимолола малеат не подвергается первичному метаболизму в печени, что приводит к его значительной концентрации в плазме крови и повышению риска системных побочных реакций [14, 35]. После инстилляции около 80% количества глазных капель попадает в системный кровоток. Учитывая то, что 0,5% раствор тимолола малеата применяется 2 р./сут, можно предположить, что это количество, соответствующее 200 мкг действующего вещества, будет увеличивать риск развития серьезных побочных реакций [25]. Одним из путей уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов бета-блокаторов является назначение их пролонгированных форм, в частности пролонгированной формы тимолола малеата. Это позволяет достичь и поддерживать оптимальную эффективную концентрацию активного вещества на протяжении длительного времени. В России мультицентровое исследование пролонгированной лекарственной формы тимолола малеата было проведено в 1998 г. в 7 офтальмологических центрах с участием 111 больных (161 глаз) с ПОУГ или глазной гипертензией. Пациентам назначался 0,5% раствор пролонгированного тимолола малеата (Тимоптик-депо) 1 р./сут. В случае, если после 4 и 8 нед. монотерапии Тимоптиком-депо уровень истинного ВГД оставался выше 21 мм рт. ст., пациентам назначалась дополнительная терапия. Эффективность монотерапии Тимоптиком-депо оценивалась на основании данных об уровне офтальмотонуса через 4 нед. применения препарата у тех пациентов, монотерапия у которых оказалась неэффективной (50 глаз), и данных измерения ВГД, полученных при осмотре через 8 нед. лечения (111 глаз). Средний уровень ВГД при завершении лечения Тимоптиком-депо составил 18,5±5,5 мм рт. ст. В среднем уровень офтальмотонуса снизился на 7,3±5,1 мм рт. ст. (р<0,01) (рис. 1). Исследование полей зрения показало, что на фоне проводимой терапии в течение 12 нед. уменьшилась частота регистрации абсолютных и относительных скотом. Снизилось также и максимальное число относительных скотом, выявляемых при обследовании одного глаза. На фоне применения Тимоптика-депо в течение 12 нед. не наблюдалось значительного изменения уровня артериального давления. Отмечалось умеренно выраженное изменение частоты сердечных сокращений. За весь период исследования у 6 (5,41%) пациентов была выявлена клинически значимая синусовая брадикардия. Применение Тимоптика-депо 1 р./сут позволяло контролировать уровень офтальмотонуса и уменьшить амплитуду его колебаний в течение суток. Пролонгированная форма тимолола малеата оказывала менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений по сравнению с его водным раствором [11]. Эффективность и безопасность Тимоптика-депо были также изучены в сравнении с эффективностью и безопасностью 0,5% раствора бетаксолола и 0,5% раствора тимолола малеата [1, 2]. В исследование были включены здоровые добровольцы и больные первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Всего было обследовано 230 человек (368 глаз). Через 8 нед. лечения Тимоптик-депо демонстрировал наибольшую эффективность в сравнении с 0,5% раствором тимолола и 0,5% раствором бетаксолола. Другой препарат пролонгированного действия – Ниолол гель 0,1%, включающий тимолол в сочетании с карбомером для доставки действующего вещества, был изучен в нескольких исследованиях в сравнении с 0,5% водным раствором тимолола малеата [20, 26, 28, 33]. Местная концентрация обоих препаратов была сравнима (рис. 2). Было отмечено, что через 8 нед. применения препаратов снижение ВГД в обеих группах было сравнимым [26, 28]. Статистически значимым было значение остаточного снижения ВГД по истечении более 24 ч с момента инстилляции Ниолол геля. Таким образом, длительность действия новой формы тимолола превосходила таковую 0,5% водного раствора в 5 раз [20]. Было также проведено 4-недельное сравнительное исследование у 32 пациентов (64 глаза) с ПОУГ фиксированной комбинации аналогов простагландина и водного раствора 0,5% тимолола малеата (латанопрост+тимолол, травопрост+тимолол, биматопрост+тимолол) с нефиксированной комбинацией аналогов простагландина: латанопроста, травопроста и биматопроста и 0,1% тимолола в гелевой форме. Во всех группах снижение уровня ВГД было более выражено и статистически значимо (p<0,001) при назначении нефиксированной комбинации с пролонгированной формой тимолола малеата. Назначение 0,1% тимолола в гелевой форме также позволило увеличить число пациентов с суточными колебаниями ВГД ≤ 2 мм рт. ст. [12]. Относительно частоты и выраженности системных побочных эффектов сравнительные исследования 0,5% раствора тимолола и 0,1% тимолола в виде гидрогеля показали, что уровень артериального давления, частота сердечных сокращений, изменения интервала QT и PR менее подвержены изменениям при назначении пролонгированной формы тимолола [1, 2, 12, 16, 20, 21, 26, 28]. Наряду с этим некоторые исследователи сообщают о сравнимой безопасности в отношении двух лекарственных форм тимолола [22]. Благодаря медленной абсорбции тимолола из данной лекарственной формы он определяется в плазме крови в меньших концентрациях, чем обычный раствор тимолола малеата [5]. В ряде исследований было показано, что гипотензивный эффект при однократном применении 0,1% пролонгированной формы сравним с эффектом при двукратном назначении 0,5% концентрации обычного раствора тимолола малеата или превосходит его [12, 20]. При этом гелевая форма тимолола малеата оказывает менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений по сравнению с его водным раствором [1, 2, 5, 12, 13, 16, 19–21, 23, 26, 28, 34] (рис. 2). Таким образом, при аналогичной эффективности применение пролонгированной формы тимолола малеата связано с меньшим числом побочных эффектов системного характера. Это также способствует снижению стоимости лечения [26]. Недавно появившийся на рынке новый препарат тимолола малеата в виде глазного геля Офтан® Тимогель содержит в своем составе вспомогательные вещества: карбомер, сорбитол и поливиниловый спирт. Они позволили уменьшить концентрацию активного компонента (тимолола малеата) без ущерба для его эффективности и увеличить продолжительность местного гипотензивного действия. Как следствие, улучшилась местная и системная переносимость препарата. На этапе разработки препарата и в постмаркетинговый период было проведено несколько рандомизированных контролируемых, а также открытых наблюдательных клинических исследований при общем участии около 1200 пациентов [24, 26, 30]. Согласно полученным результатам, Офтан® Тимогель при закапывании 1 р./сут не уступал по эффективности глазным каплям 0,5% тимолола малеата в стандартной дозировке 2 р./сут (рис. 4). Также было отмечено, что уменьшение концентрации активного компонента в препарате приводит к 5–10-кратному снижению концентрации тимолола в плазме крови по сравнению со стандартным режимом применения глазных капель 0,5% тимолола или комбинированных глазных капель латанопроста и тимолола [24, 29, 30]. Снижение концентрации тимолола в плазме крови напрямую коррелировало с более низкой частотой системных побочных эффектов. В частности, было установлено, что Офтан® Тимогель оказывает значимо меньшее влияние на частоту сердечных сокращений, чем глазные капли 0,5% тимолола. Оценивалась динамика частоты сердечных сокращений при ортостатической пробе [29, 30]. В норме частота сердечных сокращений после перехода из горизонтального положения в вертикальное увеличивается, а после перехода из вертикального положения в горизонтальное – уменьшается. Эта зависимость сохранялась при проведении ортостатической пробы на фоне применения глазного геля Офтан® Тимогель, в то время как на фоне инстилляций глазных капель 0,5% тимолола наблюдалась статистически значимая депрессия частоты сердечных сокращений по сравнению с исходными данными (рис. 5). Как известно, в большинстве случаев для гипотензивных глазных капель в качестве консерванта используется бензалкония хлорид в различных концентрациях. Токсическое действие бензалкония хлорида зависит от его концентрации и времени экспозиции и в наибольшей степени проявляется при продолжительном лечении, каковым и является лечение глаукомы. Бензалкония хлорид в составе глазных капель при длительном применении оказывает повреждающее действие на липидный слой слезной пленки, уменьшает слезопродукцию, а также нарушает структуру эпителия роговицы, способствует апоптозу бокаловидных клеток конъюнктивы и увеличению риска хронических воспалительных заболеваний глаза. Учитывая вышесказанное, пациентам с глаукомой рекомендуется назначение препаратов с минимальной возможной концентрацией консерванта или без него. Количество консерванта в Офтан® Тимогеле составляет 0,05 мг на 1 г препарата, то есть снижено вдвое по сравнению с 0,5% раствором тимолола малеата. Это обусловливает лучшую местную переносимость гелевой формы тимолола по сравнению с глазными каплями. При переводе пациентов с глазных капель 0,5% тимолола на Офтан® Тимогель достоверно сокращались жалобы на зуд, слезотечение, жжение и чувство инородного тела в глазу [26]. При назначении пациентам, ранее получавшим лечение Офтан® Тимогелем, глазных капель 0,05% тимолола малеата отмечалась большая выраженность местных побочных реакций (рис. 6). Назначение бета-блокаторов в качестве препаратов первого выбора оправданно с экономической и терапевтической точки зрения. Однако следует учитывать риск возникновения системных побочных эффектов, что может упускаться врачом из виду при назначении местных препаратов. Особое внимание требуется при лечении пожилых пациентов в связи с наличием у них сопутствующих хронических заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Применение пролонгированных форм тимолола малеата у пациентов с ПОУГ и глазной гипертензией приводит к выраженному снижению уровня ВГД, которое сравнимо или даже превосходит таковое при терапии 0,5% водным раствором тимолола малеата, а также к менее значимым колебаниям ВГД в течение суток. Благодаря низкой концентрации в плазме крови удается уменьшить и частоту, и интенсивность побочных реакций со стороны органов дыхания и сосудистой системы. Однократное применение в течение дня пролонгированных лекарственных форм тимолола, таких как Офтан® Тимогель, способствует увеличению приверженности пациентов к лечению, а значит, и его эффективности. Также следует отметить снижение затрат на лечение вследствие измененного режима дозирования и уменьшения расходования препарата. Все вышеперечисленное позволяет отнести пролонгированную лекарственную форму тимолола малеата Офтан® Тимогель к эффективным и безопасным средствам лечения глаукомы, обладающим значительными преимуществами перед существующими формами тимолола малеата 0,25 и 0,5%.