Применение инфликсимаба при болезни Бехчета (собственные наблюдения)

Болезнь Бехчета (ББ) – хроническое рецидивирующее мультисистемное воспалительное заболевание, относится к васкулитам неизвестной природы и неуточненного патогенеза [1]. Симптоматика заболевания многообразна. Наряду с типичной триадой – рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий, задний увеит – в процесс вовлекаются суставы, кожа, сосуды, кишечник, центральная нервная система. Среди вышеперечисленных наиболее серьезным является воспалительное поражение сосудистого тракта глаза, что приводит к снижению остроты зрения, а со временем к его полной потере [2]. Лечение больных ББ – сложная проблема, особенно это касается рефрактерных форм увеита. В Кохрановском обзоре [3] представлен анализ результатов испытаний разных препаратов у 679 пациентов ББ. Указывается недоказанность различных видов терапии ББ: колхицина, циклофосфамида (ЦФ), глюкокортикоидов (ГК) и других препаратов, подтверждена эффективность азатиоприна и циклоспорина А (Цс А) при поражении глаз. Рецензенты обзора заключают, что для окончательного суждения необходимы рандомизированные плацебо–контролируемые двойные слепые исследования по сравнительной эффективности различных препаратов у больных ББ.

Недавно были опубликованы данные, согласно которым в сыворотке больных ББ повышена концентрация фактора некроза опухоли–альфа (ФНО–a) и растворимых ФНО–рецепторов, особенно в активную фазу болезни [4,5,6]. Повышение уровня ФНО–a у пациентов ББ [7] послужило основанием для использования моноклональных антител к ФНО–a при этом заболевании [8]. По данным экспериментальных исследований, ФНО–a, являясь провоспалительным цитокином, вызывал увеит в эксперименте у животных [9], тогда как введение антител к ФНО–a подавляло развитие аутоиммунного увеоретинита у мышей [10]. Инфликсимаб (химерные моноклональные антитела к ФНО–a) был с успехом применен при резистентном увеите [11,12]. К 2002 году более 80 пациентов ББ из 10 стран получили терапию инфликсимабом [13–18]. Установлено, что инфликсимаб эффективен в отношении почти всех проявлений ББ. В 2001 г. Sfikakis P. и соавт. [12] применили однократную инфузию инфликсимаба в дозе 5 мг/кг у пяти пациентов с рецидивирующим панувеитом и отметили быстрое (в пределах первых 24 часов) подавление воспаления глаза за счет уменьшения количества клеток и выпота (на 50%) в стекловидном теле; острота зрения существенно повышалась. В 2003 г. эти же авторы [19] применили препарат уже у 24 больных ББ; 18 из них делали двухкратные инфузии инфликсимаба и 6 – однократные. Ниже приводятся результаты применения инфликсимаба у двух больных ББ, наблюдаемых в ГУ Институте ревматологии РАМН. Материал и методы В исследование были включены двое больных с ББ, у которых рецидивирующий афтозный стоматит сочетался с генерализованным увеитом, резистентным к комбинированной терапии (ГК, ЦФ, Цс А). У больных было получено информированное согласие на лечение инфликсимабом («Ремикейд», фармацевтическая компания Schering–Plough). Последний вводился в виде трех внутривенных инфузий из расчета от 4 до 5 мг/кг веса больного: после первой инфузии препарат вводился на 2 и 6 неделях. Наряду со стандартным обследованием, у больных были исключены вирусные и бактериальные инфекции. В процессе лечения для оценки динамики глазных изменений больные наблюдались у окулиста. Случай 1. Пациент Г., азербайджанец, 38 лет. Болен в течение 2 лет (с февраля 2003 г.), отмечает прогрессирующее снижение остроты зрения преимущественно левого глаза. При обращении к окулисту диагностирован нейроувеит неясной этиологии. Острота зрения правого глаза = 1,0, левого = 0,2, не корригирует. В стекловидном теле клетки 2+, диск зрительного нерва (ДЗН) гиперемирован, границы стушеваны, перипапиллярная сетчатка отечна. В макулярной зоне кистовидный отек. Проведен курс лечения, включающий местную и системную ГК–терапию, а также антибактериальную терапию. На фоне лечения процесс купирован, острота зрения левого глаза повысилась до 1,0. В октябре 2003 г. появилась папулопустулезная сыпь на спине; в ноябре – афтозный стоматит – афты резко болезненные (не мог говорить, есть) размером 6–8 мм в диаметре, до 5–6 штук одновременно, сохранявшиеся по 10 дней, непрерывно рецидивирующие. В Институте ревматологии РАМН поставлен диагноз ББ: увеит, рецидивирующий афтозный стоматит, папулопустулез кожи, положительный тест патергии, носительство HLA B5–антигена. В МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца поставлен диагноз субактивного увеита обоих глаз. На фоне системной и местной ГК терапии, а также ЦФ отмечена положительная динамика: купирование афтозного стоматита и увеита (повышение остроты зрения, резорбция клеток в стекловидном теле, резорбции макулярного отека). ЦФ был отменен в связи с появлением дискомфорта со стороны желудочно–кишечного тракта (изжога, вздутие), изменением функции печени (повышение уровня трансаминаз, g–ГТП, щелочной фосфатазы). Рецидивирующее течение болезни послужило основанием для назначения Цс А в дозе 3,2 мг/кг/сут. Однако больной периодически самостоятельно отменял Цс А, что приводило к обострению увеального процесса со снижением остроты зрения до светоощущения на левом глазу, появлению множества болезненных крупных афт. Повторное назначение Цс А с увеличением дозы до 4,9 мг/кг/сут. не привело к стабилизации состояния: увеит не был купирован, язвы в ротовой полости сохранялись постоянно. Длительное местное и системное назначение ГК привело к медикаментозному кушингоиду и артериальной гипертензии. Резистентность к вышеперечисленной терапии послужила основанием к назначению инфликсимаба по 300 мг (4,2 мг/кг, последнее введение 24.04.2005), перед этим двухкратно внутривенно введен метилпреднизолон по 500 мг. По окончании курса инфликсимаба удалось уменьшить дозу Цс А до 3,2 мг/кг/сут. и метилпреднизолона с 12 до 8 мг/сут. На фоне комплексной терапии с применением инфликсимаба отмечено: 1) купирование увеита, что сопровождалось повышением остроты зрения; 2) после первой инфузии больной отметил исчезновение стоматита, который практически не рецидивировал и спустя 2 месяца после последней инфузии; больной образно выразился, «что он забыл, как это можно жить без язв во рту»; 3) снижена доза Цс А, не требуется дополнительных введений ГК. Случай 2. Пациент О., армянин, 46 лет. В 1986 г. в возрасте 27 лет – высыпания узловатой эритемы на голенях, бедрах, в подмышечных областях. Спустя 3 года стал рецидивировать афтозный стоматит – по 2–3 афты на щеках, губах, языке, размером до 1,5 см, очень болезненные, сохраняющиеся по 10–14 дней; рецидивы стоматита – 1 эпизод в 2–3 месяца (около 6–8 раз в год). На мошонке и половом члене по 1–3 болезненные язвы – с 1991 г. С того же времени рецидивирует артрит правого коленного сустава, затем присоединились артриты других суставов с удалением синовиальной жидкости и введением кеналога. Больному ставились различные диагнозы: ревматоидный артрит, синдром Рейтера, болезнь Вегенера. Присоединение увеита произошло через 10 лет от появления первых симптомов заболевания – в 1996 г: жалобы на ощущение «помутнения, паутины перед глазом». По месту жительства поставлен диагноз: увеит обоих глаз. Лечение при обострении включало ГК системно и местно, противовирусные препараты. В дальнейшем зрение продолжало снижаться, были эпизоды полной потери зрения. В 2001 г. рецидив увеита, протекающего с гипопионом, с этого времени обострения 1 раз в 1–2 месяца. Получал лечение по месту жительства, включающее местное и системное применение ГК. В 2003 г. обратился в МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца, где поставлен диагноз – ББ, генерализованный увеит с окклюзивным ангиитом обоих глаз. При осмотре: острота зрения правого глаза = 0,01, не корригирует, левого =правильная светопроекция. Роговица прозрачная, слева задние синехии. В стекловидном теле обоих глаз клетки свежие и старые до 3+. Глазное дно за флером, офтальмоскопируется ДЗН, по ходу крупных сосудов полосы сопровождения, муфты. Лечение: местная и системная ГК–терапия. После проведенной терапии процесс был купирован, повысилась острота зрения. Позже у пациента отмечались рецидивы увеита с прогрессирующим снижением остроты зрения. В 2003 г. пациент госпитализирован в ГУ Институт ревматологии РАМН. Диагноз ББ: генерализованный увеит, ангиит сетчатки, рецидивирующий афтозный стоматит, язвы гениталий, узловатая эритема, папулопустулез, артриты, артралгии; носительство HLA–B51 антигена. Лечение, включающее пульс–терапию ГК и метилпреднизолон внутрь, внутривенное введение ЦФ, существенного эффекта не дало. Продолжено применение ГК и ЦФ по 1200 мг в месяц (суммарная доза составила 13000 мг), что способствовало исчезновению язв слизистой рта и гениталий, но сохранялись артриты коленных суставов. Уменьшение дозы преднизолона (менее 10 мг/сут.) вызывало обострение увеита, в дальнейшем – обострения увеита с ангиитом, рецидивы которого отмечались каждые 2–3 месяца. Повторная госпитализация в ГУ Институт ревматологии РАМН зимой 2004 г. Vis OD=0,08; Vis OS=0,01, не корригирует. Проведена терапия: метилпреднизолон внутривенно суммарно 2750 мг, пероральная доза метилпреднизолона 12 мг/сут., дипроспан парабульбарно. В связи с рефрактерным течением ангиита сетчатки был назначен инфликсимаб. Проведено три инфузии препарата (последнее введение 24.02.2005 г.) – по 400 мг (5,1 мг/кг). На фоне комплексного лечения достигнута ремиссия увеита с ангиитом, повысилась острота зрения, в стекловидном теле клетки потеряли свою активность. На глазном дне по ходу сосудов сохраняются полосы сопровождения, в макулярной зоне выраженный эпиретинальный фиброз. Параллельно исчезли и внеглазные проявления. Включение инфликсимаба в комплексную терапию позволило достигнуть ремиссии увеального процесса и снизить дозу ГК и цитостатиков. Обсуждение Нами получен первый опыт применения инфликсимаба у двух больных ББ (с рефрактерным увеитом у обоих и непрерывным афтозным стоматитом у одного из них), показавший, что этот препарат был эффективным в обоих случаях. Это касалось улучшения зрительных функций и отсутствия рецидивов увеита спустя 2–4 месяца после лечения инфликсимабом. У обоих пациентов сохраняется ремиссия заболевания. Наши результаты совпадают с данными Wechsler B. и соавт. [20], которые показали эффективность препарата у 4 больных с рефрактерным панувеитом. Так же, как и другим авторам [21], нам удалось снизить дозу ГК. В первом случае был выраженный результат и в отношении афтозного стоматита. Спустя 2 месяца после последнего введения инфликсимаба афты во рту появляются крайне редко, мелкие, безболезненные, с быстрым обратным развитием. Аналогичный результат в отношении кожно–слизистого синдрома приводят другие авторы [12,18]. Сегодня оптимальная схема применения инфликсимаба еще не уточнена. Так, Gul A. и соавт. [22] указывают, что препарат эффективен в лечении резистентного увеита при ББ, снижает тяжесть и частоту обострений, но ремиссию обеспечивает только у 31% больных. Поскольку обострения увеита наблюдались в основном в конце 8–недельного интервала, авторы полагают, что время между инфузиями должно быть уменьшено. Другая проблема заключается в выборе наиболее оптимальной дозировки. Во всех исследованиях применяется одна и та же дозировка инфликсимаба, т.е. 5 мг/кг. В одной лишь работе японских авторов Ohno S. и соавт. [2] приводится сопоставление двух дозировок инфликсимаба – 5 мг/кг у 7 больных ББ и 10 мг/кг – у 6. Выбор более высоких дозировок, возможно, был обусловлен тем, что частота поражения глаз в Японии высокая, составляет 70% среди всех больных ББ и 10% из них не контролируется терапией. Авторы не получили различий при использовании разных доз инфликсимаба, но считают, что препарат должен назначаться по схеме 0–2–6 недели, а далее каждые 8 недель в течение года для достижения полной ремиссии увеоретинита. Со временем становится очевидным, что необходимо долгосрочное применение инфликсимаба у больных с активным течением заболевания. Особого внимания заслуживает проблема безопасности терапии инфликсимабом. При том, что подчеркивается хорошая переносимость инфликсимаба и практически отсутствие серьезных побочных эффектов, по мере накопления данных стали появляться сообщения о необычных симптомах в период применения препарата. Так, в 2004 г. Yucu A. с соавт. [23] сообщили о появлении узловатой эритемы (множественные узлы) у двух больных ББ на фоне лечения инфликсимабом (у одного – на 30–й день после 4–й инфузии, у второго – через 3 дня после 3–его вливания препарата). В группе больных, получавших инфликсимаб в высокой дозе (10 мг/кг), у одного больного развилось инфекционное осложнение [2]. Об отмене инфликсимаба через 2 месяца его применения в связи с туберкулезом у одного больного из 8 с ББ сообщили Accorinti M. с соавт. [24]. У наших больных мы не наблюдали побочных эффектов терапии: ни лихорадки, ни каких–либо аутоиммунных проявлений, включая антитела к ДНК и антинуклеарный фактор. Таким образом, инфликсимаб оказался эффективным и безопасным у больных ББ, рефрактерных к другой терапии.