Практические рекомендации по применению бета-адреноблокаторов у больных с хронической сердечной недостаточностью
Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), блокаторами бета-адренергических рецепторов в большинстве случаев приводит к улучшению функции ЛЖ [5; 6; 17; 19; 20; 35; 36; 38; 43], оптимизации использования энергии миокардом [19], уменьшению симптомов [5; 6; 17; 19; 35; 36; 38; 43], а также к регрессу ремоделирования сердца [30; 33], определяющего плохой прогноз при естественном течении ХСН. Хотя, на сегодняшний день, не считается доказанной возможность увеличения продолжительности жизни больных ХСН на фоне терапии (бета-адреноблокаторами, результаты нескольких исследований позволяют предположить возможным реальное развитие таких изменений [7; 12; 37; 40]. В настоящее время проводится ряд крупномасштабных исследований для уточнения влияния блокаторов бета-адренергических рецепторов на выживаемость больных с ХСН [2; 13; 28].
Несмотря на очевидные положительные эффекты терапии бета-адреноблокаторами у больных с ХСН, ее начало сопровождается лишением миокарда адренергической поддержки и приводит к отрицательному хронотропному и инотропному эффектам, способным ухудшить функцию миокарда [29; 30]. Хотя применение низких доз бета-адреноблокаторов второго и третьего ''поколений" обычно не приводит к клинически значимому увеличению давления заполнения ЛЖ или снижению минутного объема [26; 29], более высокие дозы могут вызвать отек легких и кардиогенный шок [21].
Наиболее важными вопросами практического Использования бета-адреноблокаторов у больных с ХСН являются следующие: (1) какие бета-адреноблокаторы лучше переносятся больными с ХСН и почему, (2) каковы оптимальные условия для начала терапии бета-адреноблокаторами. В настоящем обзоре предпринята попытка ответить на эти вопросы.
Переносимость различных бета-адреноблокаторов у больных с ХСН.
Существует подразделение на три "поколения" блокаторов бета-адренергических рецепторов [8]. К первому околению бета-адреноблокаторов относят пропранолол и тимолол, которые являются адрено-селективными препаратами и не имеют дополнительных свойств [21]. Ко второму поколению относят такие препараты, как метопролол, атенолол и бисопролол, обладающие кардиоселективностью без дополнительных свойств [21]. И, наконец, к третьему поколению относят такие препараты, как буциндолол, лабеталол и карведилол, которые сочетают в себе свойства бета-адреноблокаторов и периферических вазодилятаторов [9; 18; 31]. Буциндолол, лабеталол и карведилол являются неселективными бета-адреноблокаторами, а карведилол и лабеталол обладают умеренным антагонизмом по отношению к альфа-адренорецепторам, что обуславливает их вазодилятирующие свойства [21]. Буциндолол обладает прямым вазодилятирующим действием, опосредуемым через зависимые от гуанозинмонофосфата механизмы [21]. Карведилол и его метаболит, видимо, обладают, кроме того, достаточно выраженными антиоксидантными свойствами [45; 46]. Карведилол и буциндолол в большей степени, по сравнению с другими препаратами, оказывают регулирующее влияние на бета-адренорецепторы [8; 9]. Буциндолол обладает относительно небольшим "обратным агонизмом" [11; 34; 44], под которым понимают способность бета-блокатора устранять активное состояние рецептора. Препараты с большим "обратным агонизмом", в частности, пропранолол, могут оказывать выраженное отрицательное хронотропное и инотропное действие [11; 34].
Таким образом, период титрования дозы бета-адреноблокатора у больных ХСН будет более безопасным при использовании препарата, обладающего свойствами умеренного вазодилятатора (действие которого будет перевешивать отрицательное инотропное действие бета-блокатора) с небольшим "обратным агонизмом" [21]. Препараты, обладающие выраженным "обратным агонизмом" и не имеющие свойств вазодилятатора, или имеющие слишком сильную вазодилятирующую активность (которая может вызвать гипотонию) будут переноситься хуже.
Оценка гемодинамического действия однократной дозы пропранолола (бета-блокатор первого поколения) [29], метопролола (бета-блокатор второго поколения) [29], буциндолола [26] и карведилола (бета-блокаторы третьего поколения) [14] позволила установить незначительно мало выраженное негативное их влияние на сердечный индекс (Рис.1) и давление заклинивания легочных капилляров, особенно бета-блокаторов третьего поколения (Рис.2). Лечение пропранололом не переносили 15% больных с ХСН [39], а метопрололом - 8% больных [22; 40]. Непереносимость бета-блокаторов третьего поколения - карведилола и буциндолола, у которых в меньшей степени выражен "обратный агонизм" и которые обладают небольшим или умеренным вазодилятирующим действием, отмечалась только у 7% и 4% больных ХСН соответственно [1; 5; 37]. Хотя прямые сравнительные исследования переносимости различных бета-блокаторов пока не проводились, очевидно, что препараты третьего поколения лучше переносятся, по крайней мере, в период титрования дозы [21].
Рис.1. Влияние однократной дозы пропранолола, метопролола, буциндолола и карведилола на сердечный индекс [14; 26; 29]. * - р<0,05 по сравнению с уровнем до приема препарата
Рис.2. Влияние однократной дозы пропранолола, метопролола, буциндолола и карведилола на давление заклинивания легочных капилляров [14; 26: 29] * - р<0,05 по сравнению с уровнем до приема препарата
Выбор бета-адреноблокатора для лечения хронической сердечной недостаточности.
На сегодняшний день нет окончательного мнения о преимуществе эффектов какого-либо определенного типа бета-блокатора для воздействия на выживаемость больных с ХСН, так как пока не проведены прямые сравнительные исследования целесообразности применения бета-блокаторов у этой категории больных [16; 21]. Что касается влияния препаратов на функцию ЛЖ, то, как для селективных [19; 23; 25; 30; 40; 41; 42], так и неселективных бета-блокаторов [1; 5; 17; 26; 32; 35; 36; 38: 43] показано положительное влияние на функцию ЛЖ при их применении у больных с ХСН.
Теоретически можно предположить, что бета-адреноблокаторы третьего поколения могут оказывать более выраженное влияние на выживаемость больных с ХСН по сравнению с селективными бета-адреноблокаторами второго поколения [16; 27]. Препараты третьего поколения более полно подавляют адренергическую стимуляцию по сравнению с препаратами второго поколения, обеспечивают более значимую степень кардиопротекции (Табл.1) [16; 27]. В большинстве исследований при терапии селективными бета1-адреноблокаторами не выявлено достоверного влияния на частоту внезапной смерти больных с ХСН и постинфарктным кардиосклерозом [12; 24; 40]. В то же время, в исследованиях с использованием неселективных бета-адреноблокаторов у больных с ХСН [37] и у больных, перенесших инфаркт миокарда [3; 10; 24], отмечено достоверное уменьшение частоты внезапной смерти.
Таблица. 1. Сравнение антиадренергических свойств бета-адреноблокаторов
Свойства Метопролол Буциндолол Карведилол Блокада бета1-адренорецепторов ++ ++ ++ Блокада бета2-адренорецепторов 0 + + Блокада альфа1-адренорецепторов 0 0 + Снижение концентрации норадреналина в сердце 0 + + Снижение концентрации норадреналина в плазме 0 + 0 Снижение концентрации ангиотензина II + + + Таким образом, неселективные препараты (карведилол и буциндолол) могут иметь преимущества в воздействии на выживаемость по сравнению с селективными (метопролол, бисопролол), хотя до получения результатов прямых сравнительных исследований это преимущество нельзя считать доказанным. В настоящее время предприняты два исследования, целью которых является уточнение вопроса о влиянии бета-адреноблокаторов на выживаемость больных с ХСН: Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial и Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II mortality trial [21]. Кроме того, планируется исследование Carvedilol or Metoprolol (COMET) trial, в котором будет проведено прямое сравнение влияния карведилола и метопролола на выживаемость больных с ХСН [21].
Титрование доз бета-адреноблокаторов у больных с ХСН.
Как указывалось выше, первоначально терапия бета-блокаторами может приводить к клинически значимому отрицательному инотропному эффекту. В то же время, улучшение функции желудочков сердца обычно наступает не ранее, чем через 1 мес. от начала терапии [20; 30; 41]. Позднее улучшение функции сердца обусловлено "биологическим действием" бета-блокаторов [4; 20] и устранением чрезмерной симпатической стимуляции сердца. Таким образом, в начале терапии бета-блокаторами у больных с ХСН, особенно выраженной, могут возникнуть некоторые осложнения. В связи с этим, при декомпенсации ХСН или у больных, недавно нуждавшихся в медикаментозной инотропной поддержке, не следует начинать терапию бета-блокаткаторами [21]. Больным с ХСН и бронхиальной астмой бета-блокаторы назначаться не должны, а у больных с ХСН и хроническим о бструктивным бронхитом для решения вопроса о применении бета-блокаторов необходима оценка функции легких [13].
Для терапии бета-блокаторами могут быть выбраны амбулаторные больные с ХСН II-III функционального класса NYHA или, в крайнем случае, больные с начальными признаками IV функционального класса [21].
Больной должен быть проинформирован о том, что до начала клинического улучшения, при терапии бета-блокаторами, может наблюдаться период временного усиления симптомов сердечной недостаточности длительностью до 4-10 нед. [21].
Титрование дозы бета-блокатора должно начинаться с очень низких, по клиническим понятиям, доз. В табл.2. приведены начальные дозы бета-блокаторов, которые используются для лечения ХСН. У больных с высоким риском развития побочных эффектов, то есть при выраженной правожелудочковой недостаточности (набухание шейных вен, асцит, периферические отеки), при недавно развившейся, даже умеренной, декомпенсации и у больных с низким АД (<85 мм. рт. ст.), терапию следует начинать с дозы, составляющей половину от дозы, приведенной в табл.2. Естественно, что отделение 3-6 мг от таблетки метопролола в 50 мг или лабеталола в 100 мг практически невозможно. Задачу титрования доз может облегчить приготовление капсул с необходимой дозой или использование готовых форм метопролола или лабеталола для внутривенного введения, которые могут быть растворены в воде или соке с последующим пероральным приемом в количестве, соответствующем необходимой дозе растворенного препарата [21]. У большинства больных терапию можно начинать в амбулаторных условиях при мониторировании АД в течение 2-х часов после приема первой дозы.
Таблица 2. Начальные и конечные дозы бета-адреноблокаторов при лечении ХСН [21]
Препарат Начальная доза Конечная доза (<85 кг)* Конечная доза (>=85 кг)* Метопролол 6,25 мг 2 раза в день 50 мг 2 раза в день 50-75 мг 2 раза в день Лабетолол 5 мг 2 раза в день 50 мг 2 раза в день 100 мг 2 раза в день Бисопролол 1,25 мг 1 раз в день 5 мг 1 раз в день 10 мг 1 раз в день Карведилол 3 мг 2 раза в день 25 мг 2 раза в день 50 мг 2 раза в день Буциндолол 3 мг 2 раза в день 50 мг 2 раза в день 100 мг 2 раза в день * - масса тела пациента
Увеличение дозы производится еженедельно. При каждом визите доза удваивается до достижения ее конечной величины или до появления симптомов, требующих снижения темпов титрования дозы. Так как показано, что улучшение функции желудочков [5; 7], а, возможно, и уменьшение летальности [7] на фоне терапии бета-блокаторами происходит пропорционально увеличению дозы, то необходимо предпринимать усилия для достижения ее конечных значений. Наиболее трудным периодом титрования дозы считается отрезок времени, соответствующий приему 2-й и 3-й доз препарата. В этот период больные должны ежедневно взвешиваться, а при увеличении массы тела на 2-3 кг необходимо обратить внимание врача или самостоятельно увеличить дозу мочегонных для предотвращения клинически явной декомпенсации кровообращения [21]. Обычно временная задержка жидкости легко контролируется с помощью диуретиков. В период титрования дозы бета-блокатора у некоторых больных может увеличиваться выраженность азотемии, поэтому им рекомендуется повторное исследование мочевины и креатинина крови. Кроме того, больных предупреждают о необходимости избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, ухудшающих функцию почек [15].
Тактика при развитии декомпенсации кровообращения в период титрования дозы.
Если у больных на фоне титрования дозы бета-блокатора развилась декомпенсация кровообращения, то тактика определяется ее выраженностью. Выделяют три степени декомпенсации: 1) задержка жидкости, которая контролируется увеличением дозы диуретиков или назначением ингибитора АПФ; 2) стойкая задержка жидкости, не реагирующая на увеличение дозы диуретиков; 3) начальные проявления кардиогенного шока [21]. Каждая из них требует определенной тактики. При задержке жидкости, устраняемой при терапии диуретиками или ингибитором АПФ, можно продолжить амбулаторное лечение и, как правило, нет необходимости в прекращении терапии бета-блокатором. В некоторых случаях требуется уменьшение темпов титрования дозы бета-блокатора или временное снижение дозы. В случае, когда у больного нет начальных признаков кардиогенного шока, но отмечается стойкая задержка жидкости, не реагирующая на увеличение доз диуретиков или ингибиторов АПФ, возможно проведение интермиттирующей терапии низкими дозами инотропных препаратов. При этом предпочтительнее использовать короткие 12- или 24 ч курсы препаратов для в/в введения (наиболее целесообразно применение милринона, так как его механизм действия не зависит от бета-рецепторов) и периферических вазодилятаторов (нитропруссида, нитроглицерина). Такая тактика дает возможность в ряде случаев избежать отмены бета-блокатора. Если, несмотря на эти мероприятия, отмечается плохая переносимость бета-блокатора, доза его должна быть постепенно уменьшена или прием полностью прекращен. При наличии начальных признаков кардиогенного шока (задержка жидкости, гипотония, гипоперфузия жизненно важных органов) необходима немедленная отмена бета-блокатора и проведение инотропной терапии [21].
Независимо от причины прекращения терапии бета-блокатором, вопрос о ее возобновлении может ставиться только после достижения компенсации кровообращения при соблюдении следующих рекомендаций:
1. Если срок с момента прекращения терапии составляет < 72 ч и отсутствуют начальные признаки кардиогенного шока, возможно возобновление терапии бета-блокатором в дозе, использованной до его отмены [21].
2. Если срок с момента прекращения терапии составляет > 72 ч, но < 7 дней и отсутствуют начальные признаки кардиогенного шока, рекомендуется возобновление терапии бета-блокатором в дозе, составляющей половину применявшейся в период его отмены [21].
3. Если срок с момента прекращения терапии составляет >= 7 дней и у больного недавно наблюдались начальные признаки кардиогенного шока, то, в случае решения вопроса о возобновлении терапии бета-блокатором, необходимо вновь начинать титрование с очень низких доз препарата [21].
Заключение.
Приведенные выше рекомендации носят лишь общий характер. В каждом конкретном случае терапия бета-блокатором у больного с ХСН должна проводиться с учетом индивидуальных особенностей. При этом необходимо помнить, что на сегодняшний день терапия бета-блокаторами у больного ХСН не является стандартной (как например, терапия ингибиторами АПФ), а является клиническим экспериментом. Возможно, после подтверждения в крупных, рандомизированых, плацебо-контролируемых исследованиях положительного влияния бета-блокаторов на выживаемость больных с ХСН, они войдут в перечень стандартных препаратов для лечения ХСН.