Безопасность и эффективность применения атазанавира в составе современных схем АРВТ

Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФГУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2010.- № 17.- С.220-235.

Данный обзор посвящен анализу международного опыта клинического применения атазанавира — современного антиретровирусного препарата из группы ингибиторов протеазы ВИЧ — в составе различных схем антиретровирусной терапии (АРВТ). Представлены данные клинических исследований об эффективности атазанавира у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии (АРВТ), и при неэффективности предшествующих схем терапии; рассмотрены различные аспекты безопасности и переносимости препарата; обсуждено потенциальное место атазанавира в современной практике ведения больных ВИЧ-инфекцией.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, атазанавир.

В декабре 1995 г. был зарегистрирован к применению первый препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ (ИП), и с этого времени антиретровирусную терапию (АРВТ) стали называть высокоактивной, поскольку у большинства больных ВИЧ-инфекцией проводимая терапия позволяла снизить уровень РНК ВИЧ в плазме крови до неопределяемых значений. Применение комбинированной терапии, включавшей, по крайней мере, три антиретровирусных препарата с различным механизмом действия, обеспечило значительный прорыв в лечении больных ВИЧ-инфекцией. Несмотря на невозможность полного излечения от ВИЧ-инфекции, результатом комбинированной АРВТ стало значительное сокращение показателей смертности, частоты возникновения тяжелых вторичных заболеваний и состояний (определяющих стадию СПИДа по критериям ВОЗ), улучшение самочувствия, повышение качества и удлинение продолжительности жизни пациентов. Кроме того, появляются данные о том, что в результате эффективной АРВТ (вследствие восстановления показателей системы иммунитета и снижения уровней маркеров воспалительного процесса) уменьшается риск развития и прогрессирования многих заболеваний, не относящихся к вторичным, например, сердечнососудистых заболеваний, патологии печени и почек []. Следует отметить, что все рекомендуемые в течение последних лет к применению схемы АРВТ являются высокоактивными, поэтому большинство специалистов полагает, что термин антиретровирусная терапия (АРВТ) наиболее точно отражает современное состояние в терапии больных ВИЧ-инфекцией.

Применяемые в настоящее время схемы АРВТ вполне сопоставимы по эффективности. Согласно большинству существующих рекомендаций начинать АРВТ следует при количестве CD4+лимфоцитов менее 350 клеток/мкл, а у отдельных категорий больных — менее 500 клеток/мкл. Поскольку современные схемы АРВТ рекомендуют принимать пожизненно, то на первый план выходят вопросы безопасности и переносимости терапии, а также приверженности лечению и сохранения или повышения качества жизни пациентов. Совершенствование схем АРВТ в настоящее время направлено, прежде всего, на улучшение переносимости и возможность избежать развития таких нежелательных реакций как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой и центральной нервной системы, гепатотоксичность, ожирение и липоатрофия, дислипидемия, инсулинорезистентность и сахарный диабет. Существенным фактором для повышения приверженности пациентов лечению является сокращение количества принимаемых таблеток и появление препаратов для приема 1 раз в сутки. В связи с этим с позиций безопасности и удобства применения среди современных препаратов из группы ИП ВИЧ особое внимание привлекает зарегистрированный для клинического применения в 2003 г. препарат атазанавир (Реатаз ® , Бристол-Майерс Сквибб), международный опыт использования которого в составе схем АРВТ представлен в данном обзоре.

Атазанавир — антиретровирусный препарат, активный против ВИЧ-1, относящийся к группе ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ. Протеаза ВИЧ представляет собой фермент, осуществляющий протеолитическое расщепление полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Подавление этого фермента нарушает образование белков вирусного капсида и созревание вируса, что приводит к формированию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.

По антиретровирусной активности in vitro атазанавир превосходит другие ИП — ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир []. Следует отметить, что цитотоксические эффекты атазанавира in vitro отмечаются только при воздействии концентраций в 6500 — 23800 раз превышающих его терапевтический уровень [].

Исследования атазанавира в комбинации с другими противовирусными препаратами (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ — НИОТ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ — ННИОТ, другими ИП, ингибиторами слияния, а также препаратами для лечения вирусных гепатитов) не выявили ослабления его антиретровирусной активности и усиления токсичности в отношении клеток макроорганизма []. Для атазанавира также характерна низкая частота развития резистентности (около 2%), особый профиль резистентности (мутация I50L) и отсутствие в большинстве случаев перекрестной резистентности с другими ИП [].

Отличительными фармакокинетическими особенностями атазанавира являются высокая биодоступность и возможность однократного приема в сутки. Прием препарата вместе с легкой пищей улучшает биодоступность и уменьшает вариабельность концентраций атазанавира в сыворотке крови. В то же время значительное повышение рН желудочного содержимого, наблюдаемое при приеме Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы (ИПП), приводит к ухудшению абсорбции препарата и к значительному снижению показателей площади под фармакокинетической кривой (ПФК) и равновесной концентрации атазанавира в сыворотке крови (на 75%) []. В связи с этим атазанавир не рекомендуют назначать пациентам, получающим омепразол или другие ИПП или Н2-блокаторы [].

Равновесная концентрация препарата достигается примерно через 6 дней лечения. При приеме атазанавира совместно с низкими дозами (100 мг в сутки) ритонавира (так называемый «усиленный», или бустированный режим) отмечается повышение концентрации атазанавира в плазме крови. Атазанавир метаболизируется в печени изоферментом 3A4 цитохрома Р450 с образованием неактивных метаболитов, которые, в основном, выводятся из организма с желчью. Период полувыведения препарата составляет около 7 часов, что делает возможным применение атазанавира 1 раз в сутки. У пациентов, находящихся на гемодиализе, значения фармакокинетических параметров снижаются на по сравнению с лицами без нарушения функции почек (атазанавир назначают исключительно в сочетании с 100 мг. ритонавира), а при умеренной или тяжелой печеночной недостаточности концентрация атазанавира в крови повышается (при баллах по шкале Чайлда-Пью атазанавир назначают в дозе 300 мг/сутки) [].

У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших АРВТ, было проведено достаточное количество клинических исследований; ниже представлено три рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) атазанавира («не усиленного» ритонавиром) в сравнении с нелфинавиром [, ] и эфавирензом [], которые назначались в дополнение к терапии двумя препаратами из группы НИОТ. Кроме того, у пациентов, ранее не получавших АРВТ, было проведено сравнительное исследование «не усиленного» атазанавира (в дозе 400 мг 1 раз в сутки без ритонавира) и атазанавира, «усиленного» ритонавиром (300 мг +100 мг 1 раз в сутки) [], а также 2 РКИ атазанавира, «усиленного» ритонавиром, в сравнении с лопинавиром/ритонавиром (исследование CASTLE) [] и в сравнении с фосампренавиром, также «усиленным» ритонавиром (исследование ALERT) []. Во всех перечисленных исследованиях в дополнение к ИП пациенты также получали комбинацию двух препаратов из группы НИОТ.

Основными критериями для включения пациентов в эти исследования были показатели РНК ВИЧ-1 >2000 копий/мл при уровне CD4+ лимфоцитов >100 клеток/мм3 (или >75 клеток/мм3 при отсутствии клинических проявлений СПИДа) или показатели РНК ВИЧ-1 >5000 копий/мл независимо от уровня CD4+лимфоцитов. Критериями оценки эффективности терапии были: снижение вирусной нагрузки по сравнению с исходной (log10 копий/мл), либо доля пациентов, у которых удалось добиться снижения РНК ВИЧ-1 50 клеток клеток/мкл). Следует отметить, что снижение вирусной нагрузки примерно на 2,5 log10 копий/мл было отмечено при терапии атазанавиром и препаратами сравнения уже через 12 [], 16 [] и 24 [] недели лечения, и затем поддерживалось на этом уровне до момента завершения исследований (48 недель). Доля пациентов, у которых через 48 недель терапии удалось добиться снижения вирусной нагрузки 500 000 копий/мл при терапии атазанавиром, «усиленным» ритонавиром, вирусологический ответ был отмечен в 83%, 76% и 64% случаев, соответственно, а при лечении лопинавиром/ ритонавиром — в 80%, 74% и 61% случаев, соответственно [].

По данным исследования CASTLE эффективность терапии атазанавиром с ритонавиром не зависела от исходного уровня CD4+ лимфоцитов []. Частота вирусологического ответа при терапии атазанавиром с ритонавиром составила 78%, 76%, 75% и 80%, соответственно, в подгруппах пациентов с числом CD4+лимфоцитов 200 клеток/мм3. Однако в группе терапии лопинавиром/ритонавиром была отмечена меньшая частота вирусологического ответа при более низких значениях CD4+лимфоцитов: 63%, 69%, 78% и 80%, соответственно []. Кроме того, среди ВИЧ-инфицированных с исходными значениями CD4+ 100 000 копий/мл при лечении атазанавиром с ритонавиром снижения уровня РНК ВИЧ-1 0,05). При наличии >4 мутаций соответствующие показатели составили только 36% и 32%, соответственно [].

Таким образом, в составе комбинированных режимов АРВТ атазанавир, «усиленный» ритонавиром, по вирусологической и иммунологической эффективности не уступает лопинавиру/ритонавиру при лечении больных ВИЧ-инфекцией, у которых ранее была отмечена неэффективность различных схем АРВТ. Не рекомендуется назначать атазанавир, «не усиленный» ритонавиром, пациентам с предшествующей неэффективностью других режимов АРВТ.

У пациентов, получающих эффективные режимы АРВТ, включающие другие ИП, также может возникать вопрос о возможности перевода на более простые схемы АРВТ с применением атазанавира 1 раз в сутки. Для изучения такой возможности были проведены три исследования — SWAN [], SLOAT [] и ATAZIP []. Краткая характеристика сравниваемых режимов терапии и основные результаты этих исследований представлены в таблице 3. Критериями включения пациентов в указанные исследования было наличие стойкого подавления репликации ВИЧ (уровень РНК ВИЧ-1 3 [] или >6 [, ] предшествующих месяцев лечения). В исследование SWAN могли быть включены пациенты, получающие любой ИП, кроме атазанавира, как «усиленный», так и «не усиленный» ритонавиром [], а в исследованиях SLOAT и ATAZIP — только лопинавир/ритонавир [, ]. Из исследования SWAN исключались пациенты с неэффективностью предшествующей АРВТ с применением ИП, однако такие больные могли принимать участие в исследованиях SLOAT и ATAZIP. Основным критерием эффективности в исследованиях SWAN и SLOAT было сохранение неопределяемой вирусной нагрузки ВИЧ (РНК ВИЧ-1 200 копий/мл в двух последовательных анализах с интервалом не менее 2 недель) в течение первых 48 недель исследования []. Результаты исследований показали, что перевод пациентов, имеющих стойкую супрессию ВИЧ в результате эффективной АРВТ, включающей другие ИП, на лечение атазанавиром (как «усиленным», так и «не усиленным» ритонавиром), не приводил к ухудшению показателей вирусологической и иммунологической эффективности терапии (таблица 3).

Следует отметить, что в исследованиях SLOAT [] и ATAZIP [] принимали участие пациенты с неэффективностью предшествующих режимов АРВТ, включавших ИП. Так, например, в исследовании SLOAT почти половина пациентов ранее получала ИП (кроме лопинавира/ритонавира и атазанавира), у 2/3 этих больных была отмечена вирусологическая неэффективность [], при этом при включении в исследование пациентов переводили на лечение как «усиленным» (n = 53), так и «не усиленным» (n = 49) атазанавиром.

В исследовании SLOAT эффективность атазанавира (+ ритонавир) была сопоставима с эффективностью лопинавира/ритонавира []. Частота вирусологической неэффективности составила 11,7% и 10,3%, соответственно. Среди пациентов, получавших атазанавир, вирусологическая неэффективность имела место в 5 случаях при лечении «не усиленным» препаратом и 7 случаев — при усилении ритонавиром. У больных вирусологическая неэффективность была отмечена в присутствии мутаций, обеспечивающих снижение чувствительности ВИЧ-1 к атазанавиру, и во всех случаях у пациентов имела место предшествующая неэффективность режимов терапии, включавших другие ИП [].

В исследовании ATAZIP у пациентов с высоким риском вирусологической неэффективности (документированная неэффективность предшествующей АРВТ с применением ИП или наличие >3 мутаций, вызывающих резистентность к ИП) частота вирусологической неэффективности в группе терапии атазанавиром с ритонавиром составила 11%, а в группе лечения лопинавиром/ритонавиром — 13% [].

В исследовании SWAN принимали участие только пациенты, не имевшие предшествующей неэффективности других режимов АРВТ, включавших ИП. Переключение пациентов с предыдущих режимов АРВТ на лечение атазанавиром (у >90% без ритонавира) обеспечило достоверное сокращение частоты вирусологической неэффективности (отношение рисков — ОР = 0,42; 95% ДИ от 0,22 до 0,79; p = 0,007) и увеличение времени до возникновения вирусологической неэффективности (ОР = 0,59; 95% ДИ от 0,40 до 0,87, p = 0,008) по сравнению с пациентами, продолжившими получать исходную схему терапии [].

Таким образом, результаты исследований SWAN, SLOAT и ATAZIP убедительно свидетельствуют о возможности замены эффективных режимов АРВТ с применением других ИП (в том числе лопинавира/ритонавира) на более простую и удобную схему лечения, включающую прием «не усиленного» или усиленного ринонавиром атазанавира 1 раз в сутки, без риска развития вирусологической неэффективности.

На сегодняшний день в арсенале врачей имеется более двух десятков антиретровирусных препаратов 6 различных классов, что позволяет назначать больным ВИЧ-инфекцией разнообразные схемы комбинированной АРВТ, обладающие высокой вирусологической и иммунологической эффективностью. В связи с этим первостепенной задачей становится выбор оптимального режима лечения для обеспечения не только эффективной, но и максимально безопасной и хорошо переносимой терапии для каждого конкретного пациента с учетом его состояния и сопутствующей патологии. В современных условиях целью АРВТ является не только продление жизни больного ВИЧ-инфекцией, но и в сохранение ее качества на высоком уровне в течение многих лет терапии. Следовательно, лечение должно сопровождаться наименьшим риском развития нежелательных явлений (НЯ), как ранних, так и отдаленных, и не должно или почти не должно влиять на качество жизни пациента.

По данным различных исследований в настоящее время при проведении АРВТ НЯ степени тяжести, требующие обязательного изменения терапевтической тактики, регистрируют значительно чаще (11,4%), чем развитие СПИД-индикаторых заболеваний (5,6%) []. НЯ являются также основной причиной (58%) прерывания АРВТ, значительно опережая по частоте вирусологическую неэффективность терапии (14,1%) [].

Основная масса данных по безопасности и переносимости атазанавира у больных ВИЧ-инфекцией получена в исследованиях, в которых данный ИП применялся в комбинации с препаратами из группы НИОТ. По объединенным данным РКИ, в которых атазанавир принимали 1806 пациентов, наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями (НЯ) были тошнота (20%), желтуха (12%) и диарея (10%) []. Другие НЯ, которые наблюдали с частотой >1%, но 130 мг/дл), которое продемонстрировало, что перевод таких больных на терапию атазанавиром приводит к улучшению показателей липидного спектра крови []. После 12 недель лечения атазанавиром в исследуемой группе было отмечено достоверно более выраженное снижение уровня общего холестерина (по сравнению с исходным), чем в контрольной группе больных, продолжавших прежний режим АРВТ (-15% против 1%; p 90 см) после 48 недель терапии не было отмечено достоверных изменений соотношения объема жировой клетчатки на туловище и конечностях (0,02 против −0,02) в сравнении с исходными значениями, как при лечении «усиленным» атазанавиром, так и при продолжении исходного режима АРВТ (у 72% пациентов — лопинавир/ритонавир) [].

В этом же исследовании было отмечено достоверно (p ® (atazanavir sulfate) capsules: US prescribing information. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_reyataz.pdf

19. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir, and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. AIDS 2005; 19 (7):

20. Johnson M, Grinsztejn B, Rodriguez C, et al. comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures. AIDS 2006 Mar 21; 20 (5):

21. Naeger LK, Struble KA. Effect of baseline protease genotype and phenotype on HIV response to atazanavir/ritonavir in treatment-experienced patients. AIDS 2006; 20:

22. Gatell J, Salmon-Ceron D, Lazzarin A, et al. Efficacy andsafety of atazanavir-based highly active antiretroviral therapy in patients with virologic suppression switched from a stable, boosted or unboosted protease inhibitor treatment regimen: the SWAN study (AI424-097) results. Clin Infect Dis 2007; 44 (11):

23. Soriano V, Garcia-Gasco P, Vispo E, et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-1-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. J Antimicrob Chemother 2008; 61 (1):

24. Mallolas J, Podzamczer D, Milinkovic A, et al. Efficacy and safety of switching from boosted lopinavir to boosted atazanavir in patients with virological suppression receiving a LPV/r-containing HAART: the ATAZIP study. J Aquir Immune Defic Syndr 2009; 51 (1):

25. Reisler RB, Han C, Burman WJ, et al. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003; 34 (4):

26. Monforte A, Lepri AC, Rezza G, et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naïve patients. I.CO.N.A. Study Group. Italian Cohort of Antiretroviral-Naïve Patients. AIDS. 2000; 14 (5):

27. European Medicines Agency. REYATAZ: summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/reyataz/586503en6.pdf

28. Pineda JA, Santos J, Rivero A, et al. Liver toxicity of antiretroviral combinations including atazanavir/ritonavir in patients co-infected with HIV-1 and hepatitis viruses: impact of pre-existing liver fibrosis. J Antimicrob Che­mother 2008; 61 (4):

29. Witek J, McCAllister S, Odeshoo L, et al. Safety of atazaniavir (ATV) and atazanavir/ ritonavir (ATV/r) in subjects co-infected with HIV-1 and hepatitis B and/or C: 1100 subject-years of treatment exposure [abstract no. WEPE0054]. 16th International AIDS Conference; 2006 Aug Toronto (ON), 48.

30. Absalon J, Thal G, Thiry A, et al. Atazanavir is safe and efficacious in HBV and HCV coinfected patients: results of A1424138 (CASTLE) [abstract no. P136]. J Int AIDS Soc 2008; 11 Suppl. 1:P136.

31. Busti AJ, Tsikouris JP, Peeters MJ, et al. A prospective evaluation of the effect of atazanavir on the QTc interval and QTc dispersion in HIV-1-positive patients. HIV-1 Med. 2006; 7 (5):

32. Bergersen BM. Cardiovascular risk in patients with HIV-1 infection: impact of antiretroviral therapy. Drugs 2006; 66 (15):

33. Jemsek JG, Arathoon E, Arlotti M, et al. Body fat and other metabolic effects of atazanavir and efavirenz, each adminis­tered in combination with zidovudine plus lamivudine, in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Clin Infect Dis. 2006; 42 (2):

34. Sension M, Neto JL, Grinsztejn B, et al. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009; 51 (2):

35. Keiser P, McGrath S, Reynolds L, et al. Changes in lipid profiles in treatment-experienced patients switched to atazanavir-based antiretroviral therapy: results from the atazanavir expanded access program [abstract no. WEPE0163]. 16th International AIDS Conference; 2006 Aug Toronto (ON).

36. Colafigli M, Giambenedetto SD, Bracciale L, Tamburrini E. et al. Cardiovascular risk score change in HIV-1-infected patients switched to an atazanavir-based combination antiretroviral regimen. HIV Med 2008; 9:

37. McComsey G, Rightmire A, Wirtz V, et al. Changes in body composition with ritonavir-boosted and unboosted atazanavir treatment in combination with lamivudine and stavudine: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2009; 48 (9):

38. Moyle G, Girard JM, Andrade J, et al. Continuation of BID boosted PI vs switch to once-daily ATV/RTV for the management of lipodystrophy: 48 week primary analysis of the 96 week multicenter, open-label, randomized, pro­spective ReAL study [abstract no. MOPDB103]. 17th International AIDS Conference; 2008 Aug Mexico City.

39. Jones CY. Insulin resistance in HIV-infected men and women in the nutrition for healthy living cohort. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40 (2):

40. Brown TT. Antiretroviral therapy and the prevalence an incidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study. Arch Intern Med 2005; 165 (10):

41. Wang SMR, Elosua C. Association of HIV-protease inhibitors with insulin resistance is related to potency of inhibition of GLUT4 and GLUT1 activity in adipocytes and myocytes. Antivir Ther 2003; 8: L36.

42. Noor MA, Flint OP, Maa JF, Parker RA. Effects of atazanavir/ritonavir and lopinavir/ ritonavir on glucose uptake and insulin sensitivity: demonstrable differences in vitro and clinically. AIDS. 2006; 20 (14):

43. Noor MA, Parker RA, O’Mara E, et al. The effects of HIV-1 protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-1-seronegative healthy adults. AIDS 2004; 18:

44. Jackson A, Patel N, Lo G, et al. Effects of atazanavir or saquinavir once daily with ritonavir 100mg and tenofovir/emtricitabine as initial therapy for HIV-1-1 infection on peripheral glucose disposal: a randomized open-label study [abstract no. 818]. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2007 Feb Los Angeles (CA).

45. Guffanti M, Caumo A, Galli L, et al. Switching to unboosted atazanavir improves glucose tolerance in highly pretreated HIV-1-1 infected subjects. Eur J Endocrinol 2007; 156 (4):

46. Hammer SM, Eron Jr J, Reiss P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV-1 infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 2008; 300 (5):

47. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents //Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) December 1, 2009 (http://AIDSinfo.nih.gov).

48. Clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe , EACS Guidelines, Version 5, November, 2009 (. org).

49. Samaras K. Metabolic consequences and therapeutic options in highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-1 infection. J Antimicrob Chemother 2008; 61:

50. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349 (21):