Как иприт начал лечить рак (более-менее)

Недавно случайно разговорился в поликлинике с человеком, больным лейкозом, и меня это подтолкнуло к мысли написать немного об одних из первых, и до сих пор главных, химиотерапевтических препаратах лечения рака. А самое главное – как они были созданы.

Но сначала немного об ипритах. Иприт далеко не один, их несколько и о них о всех я расскажу. Первый иприт, примененный сначала немцами, а потом Союзниками в Первую мировую — 2,2'-дихлордиэтилсульфид — имел формулу – S(C2H4Cl)2 или

Само применение ОВ не означает, что им просто «заливают» противника при помощи артобстрела, на самом-же деле, каждое ОВ имеет свою тактическую нишу, зачастую очень узкую. Тактическая ниша иприта – делать какую-то местность недоступной или хотя-бы малодоступной на относительно долгий период. Иприт крайне ядовит, даже небольшая его капля оставшаяся на одежде выведет из строя не только владельца одежды, но и любого, кто будет находиться с ним в одном помещении. При этом его дегазация весьма трудоемка – иприт растворяется и всасывается почти во все материалы – от кирпича до резины. В частности, этим обусловлена двухчасовая норма нахождения в одном противогазе на местности, зараженной ипритом. Однако, даже в идеальных условия продегазировать иприт не столь уж и просто – он довольно медленно взаимодействует с растворами хлорной извести, его дегазация требует перемешивания т.к. он является маслоподобным веществом. В качестве примера, привожу воспоминания некой Н.М.Годжелло из книги Л. Федорова (главный человек в России по проблемам химического оружия):

Конечно иприт применялся не в чистом виде, да и странно было бы ожидать надписи на снаряде «Иприт». По германской номенклатуре времен 1-й мировой иприт был главной составляющей химических снарядов «желтый крест» заправленных смесью из

При этом к смесям добавлялись какие-либо резко пахнущие отходы предприятий органического синтеза – с одной стороны, «незнакомое» ОВ существенно понижало боевой дух солдат противника, с другой – затрудняло анализ смеси.

Из-за свойств иприта эффективность его применения была очень высока – снарядами с ним обстреливали конечно-же не те позиции противника, которые предстояло занять своим войскам, а те, с которых противника нужно было прогнать. Либо заразить ипритом участок местности, чтобы противник не мог его пересечь. В тактическом смысле это исключительная возможность. Вспомним советские поливальные машины межвоенной эпохи которые конструировались на основе немецкого оборудования для заражения местности ОВ. Оборудование, как и определенная часть технологий по производству ОВ, были переданы СССР Веймарской республикой в конце 1920-х.

Иприт очень, очень ядовит. Хотя данные по его ЛД разнятся и могут показаться относительно невысокими, для ОВ главным является практический результат применения который зачастую кардинально расходится с показателем ЛД. Например, самым сильным ядом считается токсин ботулизма с ЛД50 по современным данным 1.3-2.1*10-9 г/кг. У VX ЛД50 лишь 70*10-6 г/кг т.е. разница, казалось бы, больше четырех порядков. На опытах-же, оказалось, что при заражении местности токсин ботулизма по эффективности уступает VX. Поэтому можно сделать выводы, что иприт пользовался званием «короля ядов» в 1920-х не без оснований. Для иприта главным свойством является яркое цитотоксическое действие – способность вызывать гибель клеток организма с которыми он соприкасается. Попадание иприта на кожу вызывает тяжелый некроз, в районе суставов – поражения, заканчивающиеся потерей суставом подвижности, в глаза – слепоту, прием иприта перорально – вообще говоря, смерть и т.д. Современный взгляд на механизм действия иприта сводится к тому, что он алкилирует ДНК, повреждая ее, в результате чего в клетке включается механизм самоуничтожения. Очень схематично реакция выглядит примерно так:

Как видно, молекула иприта изомеризуется в катион который является кислотой Льюиса, следовательно, нечего необычного в ее реакции с основанием Льюиса — аминогруппой в ДНК — нет. В Википедии сказано, что иприт алкилирующий агент, что с химической точки зрения не вполне верно. Дело в том, что при обычных химических реакциях своего алкилирующего действия он почти не проявляет – c аммиаком реагирует только при нагревании в запаянной ампуле, с аминами – в присутствии слабого основания, с аминокислотами (являющимися основой белков) взаимодействует очень плохо. Более-менее активно идут реакции лишь с вторичными аминами. Так что можно сказать, что тут с ипритом «повезло» — он достаточно активен для повреждения ДНК, но не слишком активен, чтобы потерять возможность попасть в саму клетку, подвергнувшись гидролизу, плюс его удобные физические свойства (высококипящая жидкость). Из-за этого усилия химиков во многих странах в межвоенный период были посвящены вопросам синтеза иприта, поисков его более ядовитых аналогов и улучшению эксплуатационных свойств. Именно в смысле ядовитости ученых ждал неприятный сюрприз – были найдены многие вещества со схожими с ипритом цитотоксическими свойствами, но сам иприт оказался почти исключительным ядом. Реально принятыми на вооружения оказались лишь т.н. кислородный иприт и азотистый иприт.

Кислородный иприт с формулой

получали сразу в смеси с обычным ипритом действием концентрированной соляной кислоты на тиодигликоль при повышенной температуре (Великобритания). Нечем заметным в истории он не отличился.

Чего нельзя сказать про азотистый иприт, разработки которого активнее всего велись в США (хотя и в Германии под конец войны было обнаружено ок. 2 тыс. тонн азотистого иприта что по меркам ОВ – не очень много). Вспомним формулу иприта в начале. И вот совершенно похожий на него трис(2-хлорэтил)амин хотя и подробно исследованный лишь в середине 1930-х

Действие этого вещества оказалось очень похожим на действие иприта, более того, оно обладало даже определенными преимуществами перед ним. В частности, было гораздо более устойчивым к окислению, следовательно, дегазировать его было труднее чем иприт. Промышленный синтез осуществлялся путем хлорирования триэтаноламина

N(C2H4OH)3 + 3SOCl2 = N(C2H4Cl)3 + 3SO2 + 3HCl

Если кто-то заметил, то триэтаноламин входит в состав многих флюсов для пайки, например ЛТИ-120. На сколько мне известно, хотя триэтаноламин и входит в список прекурсоров для производства ОВ, купить его может каждый желающий. Как и тиодигликоль, кстати, главное сырье для получения обычного иприта. Говоря об триэтаноламине можно заметить, что по ядовитости он конечно очень-очень далек от азотистого иприта, однако, называть его абсолютно безвредным тоже нельзя и он требует осторожности в обращении.

Возвращаясь к азотистому иприту — исследования тогда показали, что наиболее существенным является наличие двух групп -CH2CH2Cl у одного атома азота, третья группа может быть и иной. Поэтому были приняты на вооружение еще два азотистых иприта бис(2-хлорэтил)этиламин

Параллельно работам по исследованию хлорэтаноламинов в качестве ОВ, в Йельском университете (США) велись исследования по их-же медицинскому применению. В те времена радиотерапия тоже только-только зарождалась, понятно, что нетрудно провести параллель между действием ионизирующего излучения на организм и действием иприта т.к. в обоих случаях симптомы чем-то схожи. Это, вероятно, натолкнуло А. Гилмана и Л. Гудмана на мысль попробовать лечить рак при помощи иприта. Первыми препаратами которые они в начале 1940-х применили были именно три азотистых иприта, вероятно первым препаратом был бис(2-хлорэтил)метиламин под названиями хлорметин, мехлоретамин, позже в СССР эмбихин. Хотя это вещество до сих пор еще находит применение в медицине не стоит ожидать что тогда произошло чудо – первоначально опухоли уходили, но затем возвращались вновь, причем с потерей чувствительности к хлорметину.

Впрочем, этот препарат все равно позже нашел свою нишу в области лечения лейкоза. Даже не вполне положительный результат был прорывом на тот момент, несколько запоздавшая публикация вызывала волну исследований в области химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, особенно производных азотистого иприта. В итоге было синтезировано громадное количество препаратов с все той-же группировкой –N(C2H4Cl)2 или =N(C2H4Cl) которые обладали более существенным действием на опухоль и немного менее разрушительным действием на организм. Тем не менее, опасные свойства азотистого иприта препараты сохраняли.

Занятно, что все иприты являются канцерогенами – за счет повреждения ДНК здоровых клеток они действительно способны провоцировать рак. Иприты входят в 1-ю группу канцерогенов от МАИР т.е. группу веществ, чье канцерогенное действие на человека доказано. В том-же списке находится и тамоксифен – широко применяемое средство против рака молочной железы. Как-же так получается, что препараты которыми лечат рак сами по себе его и вызывают? Это лишь кажущийся парадокс, все абсолютно логично – если вещество вызывает смерть обычных клеток, то оно наверняка будет вызывать и смерть раковых клеток, тем более они более «нежные».

Однажды мне случайно попалось англоязычное видео в формате вопросов и ответов о раке (или просто опухолях), которое, вероятно, и не запомнилось бы мне, не будь там вопроса вроде «Почему бы не принимать лекарства от рака по аналогии с витаминами, чтобы его избежать?» ЛОЛ. Теперь читателю понятно, что использование таких препаратов на здоровом человеке как минимум ухудшит его здоровье, может вызывать рак, а передозировка попросту убьет, как убивает иприт.

Ну и ради интереса привожу формулы химиотерапевтических противоопухолевых препаратов в которых читатель с легкостью найдет основу азотистого иприта: