Размер
Тромболизис на догоспитальном этапе: исследование «Регистр пациентов с острым коронарным синдромом в Дальневосточном Федеральном округе (РОКС-ВОСТОК): лечение до госпитализации в стационар»
Play

Тромболизис на догоспитальном этапе: исследование «Регистр пациентов с острым коронарным синдромом в Дальневосточном Федеральном округе (РОКС-ВОСТОК): лечение до госпитализации в стационар»

Ишемический инсульт (ИИ) составляет приблизительно 80% от общего числа инсультов. Частые причины ишемического инсульта: тромбоз сосудов мозга(70% случаев), тромбоэмболия сосудов мозг (25% случаев), гипотония и шок, реперфузионная терапия.

  • Методика проведения тромболизиса
  • Условия для проведения тромболизиса
  • Абсолютные противопоказания к проведению тромболизиса
  • Осложнения тромболизиса
  • Профилактика венозного тромбоза и ТЭЛА

Методика проведения тромболизиса

При тромбозе артерий среднего и крупного диаметра, использование алтеплазы (тканевого активатора плазминогена, tPA) в первые три часа от начала болезни, позволяет добиться быстрой реканализации пораженного сосуда. Внутривенное введение этого тромболитика в дозе 0,9 мг/кг приводит к значительному улучшению состояния пациентов и прогноза заболевания. В последнее время исследователи утверждают, что введение tPA эффективно после инсульта в период до 4,5 часов. При системном тромболизисе алтеплазу следует вводить в дозировке 0,9 мг на 1 кг массы тела (максимальная доза составляет 90 мг), 10% всей дозы для пациента вводят в виде болюса внутривенно струйно на протяжении 1 минуты, оставшуюся дозу нужно вводить в/в капельно в течение 1 часа. Нельзя использовать для проведения реперфузионной терапии тромболитики других групп.

Выше описана теоретическая схема. Но на практике реализовать преимущества реперфузионной терапии весьма сложно. Системная тромболитическая терапия при ИИ дает возможность в части случаев восстановить кровоток в пораженном сосуде и предупредить гибель клеточных структур мозга. Но может сопровождаться тяжелыми осложнениями, которые часто перечеркивают все ее «плюсы».

На сегодняшний день выработаны четкие показания для тромболизиса с применением рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA), которые должны безоговорочно соблюдаться. Это очень сложно выполнить в условиях неспециализированных отделений реанимации и интенсивной терапии. И даже в случае соблюдения всех необходимых требований и условий, смертность при этом методе составляет 10-20%, а помощь может быть оказана только 2-4% больных с ишемическим инсультом даже в специализированных инсультных центрах. А в условиях обычной многопрофильной больницы тромболизис удается провести всего лишь у 1-0,1% людей с ИИ.

Введение

Ишемический инсульт (ИИ) — одна из ведущих причин смертности и инвалидизации во всем мире. Широкая распространенность и тяжесть последствий этого недуга делают его острой медико-социальной проблемой. В марте 2021 г. в ходе обсуждения проекта «В объективе — инсульт» главным специалистом по медицинской реабилитации Минздрава России профессором Г.Е. Ивановой в качестве одной из проблем совершенствования системы медицинской помощи при инсульте было названо недостаточно частое применение тромболитической терапии (ТЛТ), которая в России проводится лишь в 3,5% случаев. В качестве ближайшей задачи определено увеличение этого числа до 5%, а в перспективе, с появлением новых технологий и средств, — до 40% [1].

Первый опыт использования тромболитических препаратов при ИИ был обнародован в США еще в 1958 г. [2]. Исследование результативности ТЛТ с применением фибринолизин-гепариновой смеси при ИИ, начатое в Советском Союзе в первой половине 1960-х гг., показало ее эффективность в первые 3–6 ч от начала ИИ. Тогда же были определены и основные показания и противопоказания к ТЛТ. Однако «широкое клиническое внедрение ТЛТ было отложено вследствие отсутствия точной диагностики характера церебрального инсульта и значительной частоты геморрагических осложнений» [2]. Новый этап в развитии ТЛТ при ИИ начался с внедрением в клиническую практику рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП) в сочетании с компьютерной и магнитно-резонансной томографией (КТ/МРТ-диагностикой), позволяющими точно установить характер инсульта [2]. В настоящее время частота ТЛТ в Европе и Северной Америке составляет 5–15%. В Российской Федерации число ТЛТ при ИИ в 2021 г. превысило 13 500 процедур, а, по данным Департамента здравоохранения, за первые 6 мес. 2021 г. в Москве ТЛТ получили 18,7% больных с ИИ, поступивших в специализированные сосудистые центры в первые 4,5 ч заболевания [2].

Системную ТЛТ с использованием альтеплазы исследователи оценивают как наиболее эффективный и безопасный метод реперфузии в первые 4,5 ч от начала развития ИИ [3]. Неинвазивное вмешательство, которое представляет собой внутривенный тромболизис, — его главное достоинство; недостаток же заключается в невозможности полноценного контроля введения фибринолитика [3]. Применение альтеплазы называют «

золотым стандартом» ТЛТ (системной и селективной) ИИ, поскольку данный препарат обладает умеренной избирательной активностью, у него отсутствуют антигенные свойства и крайне низок риск развития аллергических реакций [4].

Освоение методики системной ТЛТ севастопольскими неврологами началось в 2021 г. и стало возможным, как было сказано, благодаря внедрению в клиническую практику КТ и МРТ, позволяющих диагностировать характер инсульта. Создание в 2021 г. на базе 1-й городской больницы им. Н.И. Пирогова Регионального сосудистого центра (РСЦ) открыло возможность более широкого применения системной ТЛТ при остром ИИ, постепенно ставшей обычной практикой в неврологическом отделении для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Так, по итогам 8 мес. 2021 г. в РСЦ поступили 1226 больных с диагнозом ИИ, из которых в терапевтическом окне находились 217 (16,8%) человек. Из них тромболизис выполнен 127 (13,6%) пациентам (при целевом показателе 4%). Однако как на этапе освоения, так и в настоящий момент по-прежнему актуальными для нас, врачей-практиков, остаются вопросы, связанные с безопасностью и эффективностью данного метода, а также с индивидуальными проблемами пациентов, ограничивающими его применение.

Цель работы:

на основе личного опыта применения ТЛТ попытаться: 1) систематизировать результаты, полученные при проведении тромболитических процедур, оценив их безопасность (развитие/отсутствие геморрагических осложнений и аллергических реакций) и эффективность с учетом пола и возраста пациентов; 2) определить факторы, ограничивающие применение ТЛТ.

Абсолютные противопоказания к проведению тромболизиса

Противопоказания к проведению системного тромболизиса при помощи алтеплазы являются:

  • признаки внутричерепного кровоизлияния и размер гиподенсивного очага больше 1/3 бассейна средней мозговой артерии при компьютерной томографии;
  • позднее начало терапии (более 3 часов от минуты появления первых симптомов инсульта);
  • низкая степень самообслуживания до инсульта (по модифицированной шкале Рэнкина менее 4 баллов – пациент не мог ходить без помощи посторонних, не мог полностью за собой ухаживать самостоятельно, без помощи);
  • тяжелый инсульт (NIHSS более 24 баллов);
  • легкий инсульт (NIHSS менее 4 баллов);
  • уровень систолического АД >185 мм рт. ст. и (или) диастолического АД >105 мм рт. ст;
  • прием варфарина или гепарина до инсульта;
  • количество тромбоцитов менее 100×109\л;
  • клинические признаки продолжающегося внутреннего кровотечения;
  • величина международного нормализованного отношения (МНО) выше 1,7;
  • беременность, первые 10 дней после родов;
  • внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
  • пациенты с артериовенозной мальформацией, аневризмой или опухолевым процессом;
  • любое из следующих состояний на протяжении последних 3 месяцев: внутричерепные или спинальные хирургические вмешательства, тяжѐлая черепно-мозговая травма, судорожный синдром;
  • судорожный синдром в начале ИИ.
  • обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в последние две недели;
  • инфаркт миокарда в последние 3 месяца;
  • кровотечение из ЖКТ или мочевыводящих путей в последние три недели;
  • пункции центральных вен, аборты, перенесенный наружный массаж сердца в течение предшествующих 10 дней;
  • уровень глюкозы сыворотки крови менее 2,8 или более 22,5 ммоль/л.

Во всем мире ишемический инсульт (ИИ) остается проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости вследствие высоких показателей частоты его развития, смертности и инвалидизации. Современные технологии лечения ИИ включают применение высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвращать развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшать его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.

Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза) – наиболее эффективный и безопасный метод реперфузионной терапии при ИИ в первые 4,5 часа от начала развития заболевания [1, 2].

Проведение ТЛТ больным ИИ стало возможным благодаря внедрению компьютерной томографии (КТ) в клиническую практику, что позволило надежно диагностировать характер инсульта [3], хотя отдельные сообщения о введении пациентам таких фибринолитиков, как стрептокиназа и урокиназа, только на основании клинической картины ИИ отмечались и раньше [4, 5].

Первым тромболитиком, безопасность и эффективность которого изучались в рандомизированных контролируемых исследованиях при ИИ, была стрептокиназа. Исследования (MAST-I, MAST-E, AST), в которых для проведения тромболизиса использовался данный препарат, были остановлены досрочно по этическим соображениям – из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций (СГТ) [6–8].

Алтеплаза быстро выводится из циркулирующей плазмы, скорость этого процесса составляет 550–680 мл/мин [9]. Фармакокинетика алтеплазы изучена на здоровых добровольцах, а также на пациентах с инфарктом миокарда [10]. Данные исследования показывают, что препарат быстро выводится из плазмы, начальный период полувыведения составляет менее 5 минут (аналогично естественному тканевому активатору плазминогена). Доза алтеплазы, используемая в настоящее время для лечения ИИ, была подобрана в ходе двух открытых дозопоисковых исследований безопасности препарата [11, 12].

Исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) было первым многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA в первые три часа от начала развития заболевания [13]. В последующих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях – ECASS I (European Cooperative Stroke Study) и ECASS II [14, 15] – оценивали безопасность и эффективность применения rt-PA в разных дозах (ECASS I – 1,1 мг/кг; ECASS II – 0,9 мг/кг) в период до 6 часов от начала развития инсульта. Результаты исследований ECASS I и ECASS II, касающиеся безопасности применения rt-PA, были сопоставимыми с таковыми, полученными в исследовании NINDS, однако в отношении эффективности не было выявлено достоверных различий между основной группой и группой плацебо. Две части исследования ATLANTIS (А и В) проведены с целью оценки безопасности и эффективности применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 часов от начала развития заболевания. При этом не было выявлено существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо [16].

В исследовании ECASS III [17] была продемонстрирована безопасность и эффективность системного тромболизиса в пределах 4,5 часа от начала развития симптоматики, что привело к пересмотру Европейских и Американских рекомендаций по лечению ИИ с увеличением продолжительности терапевтического окна при проведении системного тромболизиса до 4,5 часа [1, 2]. В Российской Федерации соответствующие изменения в инструкции к препарату алтеплаза были внесены 25.05.2011, согласно которым выполнение системной ТЛТ стало возможно в первые 4,5 часа от начала развития заболевания.

В исследовании IST III, наиболее крупном, проведенном при инсульте с использованием ТЛТ [18], оценивали безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA при ИИ в первые 6 часов от начала развития заболевания. Результаты исследования также признаны нейтральными, поскольку не была достигнута первичная конечная точка – преобладание лиц с хорошим восстановлением нарушенных функций по Оксфордской шкале в группе больных, получавших ТЛТ. Таким образом, в настоящее время положительная доказательная база применения алтеплазы пациентами с ИИ представлена результатами двух крупных исследований – NINDS и ECASS III.

Возможные варианты клинического течения заболевания и исходов при проведении реперфузионной терапии: регресс неврологического дефицита при достижении реканализации и реперфузии, отсутствие каких-либо изменений (вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге), а также клиническое ухудшение, связанное с развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реоклюзии или реэмболии, или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ. Таким образом, на безопасность и клиническую эффективность (или отсутствие таковой) реперфузионной терапии больных ИИ может оказывать влияние множество факторов, связанных со временем начала ее проведения, наличием и размерами области мозга с потенциально обратимыми изменениями, особенностями системной и локальной гемодинамики, факторами гемостаза, индивидуальной чувствительностью вещества головного мозга к ишемии, степенью повреждения гематоэнцефалического барьера.

Зависимость эффективности фибринолитической терапии, ее безопасности от фактора времени была продемонстрирована в ряде крупных исследований. При объединенном анализе исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS, включившем 2775 больных, было показано, что отношение шансов (ОШ) благоприятного исхода заболевания при начале тромболизиса в первые 90 минут инсульта равнялось 2,81 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,75–4,5), тогда как в случае введения алтеплазы в период от 90 до 180 минут – 1,55 (1,12–2,15). При дальнейшем увеличении времени от начала заболевания до проведения терапии показатель ОШ значительно снижался: 1,40 (1,05–1,85) при начале ТЛТ в период от 181 до 270 минут и 1,15 (0,90–1,47) в случае введения rt-PA через 271–360 минут [19].

Таким образом, фактор времени – наиболее очевидное и важное условие, влияющее на исход заболевания при проведении ТЛТ [20]. Во всех рекомендациях к лечению больных инсультом подчеркивается чрезвычайная значимость сокращения всех задержек, связанных с началом фибринолитической терапии [1, 2].

Существуют также определенные возрастные ограничения при проведении ТЛТ. Согласно инструкции к препарату алтеплаза и рекомендациям Европейской инсультной организации, имеют место определенные возрастные ограничения к применению данного препарата – ее использование не показано больным инсультом младше 18 лет, а лицам старше 80 лет проводить ТЛТ следует с особой осторожностью [1].

Если мировой опыт применения rt-PA у детей и подростков с ИИ ограничен и насчитывает несколько описаний серий случаев [21], то тромболизис у пациентов старшей возрастной группы (от 80 лет и старше) считается в настоящее время рутинной практикой как в США, так и в ряде европейских клиник [22, 23]. Большинство исследователей сходятся во мнении, согласно которому проведение ТЛТ лицам старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, таких как геморрагическая трансформация (ГТ) очага поражения головного мозга, следовательно, не приводит к увеличению летальности [22]. Однако в целом в данной возрастной группе наблюдаются более высокие показатели летальности и инвалидизации по сравнению с пациентами до 80 лет, поскольку возраст служит независимым фактором увеличения летальности при инсульте [24].

В работе F. Mateen и соавт. были отдельно проанализированы результаты ТЛТ пациентов в возрастных группах от 80 до 89 и от 90 до 99 лет на основании канадского регистра ТЛТ [23]. Обе группы больных характеризовались преобладанием лиц женского пола (61% в группе 80–89 лет и 77% в группе 90–99 лет) и исходно тяжелым инсультом (по шкале инсульта NIH более 15 баллов у 52 и 58% соответственно). Полученные результаты показали, что в обеих группах отмечена сходная частота СГТ (4 и 7% соответственно), 3-месячной летальности (33 и 52% соответственно) и хорошей степени функционального восстановления нарушенных неврологических функций (26 и 30% соответственно). Таким образом, проведение тромболизиса как у восьмидесятилетних, так и у девяностолетних пациентов с инсультом характеризуется сходными показателями безопасности и эффективности.

Тем не менее, несмотря на, казалось бы, убедительные и многочисленные данные о безопасности ТЛТ для лиц старше 80 лет, в кокрейновском мета-анализе системного тромболизиса от 2010 г., включившем 7152 больных инсультом из 26 рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что в настоящее время недостаточно убедительных данных для увеличения верхней возрастной границы при выполнении фибринолитической терапии [25]. Данный результат был связан с весьма небольшим числом пациентов старше 80 лет (приблизительно 1%), включенных в мета-анализ.

Безопасность и эффективность ТЛТ для больных инсультом молодого возраста (менее 45 лет) были отдельно проанализированы в ряде исследований [26, 27]. Действительно, результаты данного метода лечения молодых пациентов представляют особый интерес вследствие иного соотношения факторов риска и патогенетических вариантов ИИ в этой возрастной группе по сравнению с больными старше 45 лет.

В подгрупповом анализе результатов регистра SITS-MOST было показано, что у больных молодого возраста после проведенной ТЛТ наблюдается более благоприятный исход заболевания с низкой частотой СГТ [26]. В исследовании J. Putaala и соавт. также была продемонстрирована лучшая степень функционального восстановления нарушенных неврологических функций у лиц до 45 лет (40% по сравнению с 22% в группе больных старше 45 лет); частота ГТ значимо не различалась при сравнении данных групп [27]. Таким образом, результаты вышеупомянутых исследований свидетельствуют: метод ТЛТ эффективен и безопасен вне зависимости от возрастной группы, хотя в целом с увеличением возраста отмечается большее число функционально неблагоприятных исходов и рост летальности.

ГТ очага поражения головного мозга при ИИ является серьезным осложнением, особенно при проведении ТЛТ. M. Pessin и соавт. впервые предложили ввести различия между геморрагическим инфарктом и паренхиматозными гематомами, основываясь на данных КТ [28]. Исследования с использованием КТ и магнитно-резонансной томографии позволили установить, что ГТ по типу петехиальных кровоизлияний происходит у 15–45% пациентов [29], а с образованием симптомной паренхиматозной гематомы – у 5% [30].

В исследовании NINDS были четко сформулированы различия между типами ГТ. Геморрагический инфаркт определялся как зона гиподенсивности с гиперденсивными точечными включениями с нечеткими контурами в пределах зоны ишемии. Паренхиматозные гематомы определялись как типичные гомогенные гиперденсивные образования с четкими контурами с наличием или без масс-эффекта [31]. Исследовательская группа ECASS внесла свои поправки в классификацию ГТ [32]. Было предложено различать геморрагический инфаркт 1-го и 2-го типов, а также паренхиматозные гематомы 1-го и 2-го типов. Геморрагический инфаркт определен как петехиальное пропитывание зоны ишемического повреждения без объемного эффекта. В свою очередь геморрагический инфаркт 1-го типа определен как небольшие петехии в области ишемии, 2-го типа – сливающиеся петехиальные кровоизлияния в зоне ишемии. Паренхиматозные гематомы были определены как кровоизлияния с масс-эффектом. Гематомы 1-го и 2-го типов определены как гематомы, занимающие <30% от объема ишемии с незначительным масс-эффектом и >30% от объема ишемии со значительным масс-эффектом соответственно. В отдельную группу были выделены геморрагии на удалении (мультифокальные или единичные) от очага ишемического повреждения.

В исследовании NINDS данное осложнение наблюдалось у 1,3% пациентов. В исследованиях ECASS I и ECASS II гематомы на удалении от очага ишемии встречались у 23 (3,7%) из 620 и у 16 (2,0%) из 800 пациентов соответственно.

Любые факторы, приводящие к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, могут быть причиной возникновения ГТ при проведении ТЛТ. В исследовании T. Neumann-Haefelin и соавт. [33] оценивали влияние степени выраженности лейкоареоза на развитие ГТ при проведении ТЛТ пациентам с ИИ. Симптомные внутричерепные кровоизлияния значительно чаще встречались среди пациентов, балл по шкале лейкоареоза Fazekas был равен 2 или 3 (у 12 из 114 пациентов; 10,5%) по сравнению с пациентами с незначительным лейкоареозом (у 13 из 335; 3,8%) (ОШ=2,9; 95% ДИ – 1,29–6,59; р=0,015). Логистический регрессионный анализ показал, что лейкоареоз является независимым прогностическим фактором развития СГТ при проведении ТЛТ пациентам с ИИ.

Ранние признаки ишемии на КТ головного мозга (гиподенсивные изменения вещества мозга, утрата контраста между серым и белым веществом в области конвекситальной коры и признаки набухания вещества головного мозга – сглаженность борозд и компрессию желудочков мозга) также ассоциировались с увеличением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при ТЛТ [34, 35].

Объем гиподенсивных изменений вещества головного мозга остается фактором риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при проведении ТЛТ пациентам с ИИ. Для оценки объема ишемического повреждения рекомендуется использование критериев ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Score) [36]. Было показано, что низкий балл по шкале ASPECTS (<7) ассоциировался с повышением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний [37].

Проведение ТЛТ пациентам с ИИ в вертебрально-базилярной системе (ВБС) имеет существенные особенности [38–40]. Одним из наиболее дискутируемых вопросов, принципиально влияющих на тактику реперфузии в зависимости от пораженного бассейна, является продолжительность терапевтического окна, в течение которого ТЛТ безопасна и целесообразна. Существует ряд особенностей структур ствола и мозжечка, а также их кровоснабжения, определяющих особенности проведения реперфузионной терапии больным ИИ в ВБС.

Несмотря на многочисленные описания серий случаев проведения реперфузионной терапии больным с поражением сосудов ВБС, преимущественно основной артерии (ОА), к настоящему времени не было проведено ни одного крупного рандомизированного исследования с оценкой безопасности и эффективности ТЛТ в зависимости от пораженного бассейна.

Вопрос о выборе тактики проведения реперфузионной терапии при поражении ОА (системный тромболизис или эндоваскулярные вмешательства) до сих пор остается открытым. Наиболее крупным в настоящее время проспективным исследованием, в котором сравниваются различные схемы реперфузии при поражении ОА, является регистр BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) [41]. Проведено сравнение трех вариантов терапии: антитромбоцитарной и антикоагулянтной, системной и внутриартериальной ТЛТ, тромбоэмболэктомии и стентирования в различных комбинациях. Из 592 пациентов, включенных в исследование, в 68% (402) наблюдался плохой исход (4–5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина или смерть). Было выявлено, что у пациентов с симптоматикой легкой и средней тяжести в случае терапии антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами риск неблагоприятного исхода приблизительно такой же, как у пациентов с системной ТЛТ и внутриартериальной терапией. В то время как у пациентов с тяжелым инсультом риск неблагоприятного исхода был ниже при применении реперфузионной терапии по сравнению с антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами. При этом достоверных различий в исходах между разными вариантами реперфузионной терапии показано не было.

Таким образом, с учетом отсутствия значимых отличий в исходах при проведении системной и селективной ТЛТ пациентам с окклюзией ОА актуален вопрос о целесообразности увеличения времени от начала заболевания до проведения реперфузионной терапии, в связи с чем наиболее оптимальным вариантом может быть комбинированная реперфузионная терапия. Такой подход позволил бы начать лечение в более короткий промежуток времени и использовать преимущества обоих методов реперфузии. Внутривенный тромболизис как наиболее быстрый и технически простой метод может быть проведен на первом этапе терапии в клиниках, не оснащенных рентгенхирургической службой, с последующей транспортировкой больного в специализированный центр для эндоваскулярного вмешательства в случае отсутствия эффекта от внутривенного введения тромболитика. Опубликованы результаты работ, демонстрирующие возможность реализации и безопасность подобной схемы (drip, ship, retrieve) для пациентов с ИИ [42]. С учетом возможности проведения реперфузионной терапии пациентам с вертербрально-базилярным инсультом в более широком терапевтическом окне подобная организационная схема с многоэтапной терапией могла бы стать предпочтительной для данной патологии. Т. Pfefferkorn и соавт. (Германия) провели анализ различных схем транспортировки пациентов для реперфузионной терапии при окклюзии ОА [43, 44]. Одна схема предполагала транспортировку больных с верифицированной при помощи КТ-ангиографии окклюзией ОА из первичного инсультного центра в специализированный с целью дальнейшего проведения селективной ТЛТ. В рамках другой схемы пациент транспортировался в специализированный центр после системной ТЛТ препаратом rt-PA в стандартной дозе (0,9 мг rt-PA/кг). В специализированном центре после выполнения экстренной КТ-ангиографии в случае сохранения окклюзии ОА производилась механическая тромбоэмболэктомия (МТЭ) с помощью устройств MERCI retriever, AngioJet и Penumbra. При сравнении данных подходов различий между ними по частоте реканализации выявлено не было. В группе с внутриартериальным тромболизисом частота реканализации ОА составила 92% (24 из 26); в группе со схемой внутривенной ТЛТ–МТЭ – 85% (22 из 26). При этом в 38% случаев реканализация достигалась после внутривенного введения rt-PA, и в дальнейшем не требовалось проведения МТЭ. А в случае неэффективной системной ТЛТ ОА была реканализована методами МТЭ в 75% случаев. Разницы в эффективности разных устройств для МТЭ при окклюзии ОА обнаружено не было. Несмотря на то что существенных различий в частоте реканализации ОА при использовании этих двух схем выявлено не было, группы достоверно различались по функциональному исходу к 3-му месяцу от начала заболевания (4,7 балла по модифицированной шкале Рэнкина в группе внутриартериальной ТЛТ и 3,4 – при применении системной ТЛТ с последующей МТЭ).

Комбинация внутривенного тромболизиса и тромбоэмболэктомии в небольших исследованиях показала себя как наиболее перспективная схема реперфузионной терапии при окклюзии ОА. Возможно, применение в схеме внутривенный тромболизис–тромбоэмболэктомия фибринолитиков III поколения (рекомбинантная проурокиназа, тенектеплаза) с большим периодом полувыведения позволило бы упростить первый этап реперфузионной терапии до однократного болюсного введения препарата без необходимости дальнейшей инфузии, что сократило бы время до начала интервенционного пособия, однако, в настоящее время данные препараты не могут использоваться в повседневной практике и находятся на стадии проведения клинических исследований.

Таким образом, проведение ТЛТ с учетом клинико-патогенетических особенностей заболевания, локализации очага поражения, данных дополнительных методов исследования (в первую очередь нейровизуализации), выявления предикторов геморрагических осложнений будет способствовать более безопасному и эффективному применению данного метода лечения пациентов с ИИ.

Осложнения тромболизиса

Геморрагические трансформации ишемического очага

Геморрагические трансформации являют собой внутримозговое кровоизлияние в зоне ишемического очага. Различают ранние, возникающие в первые 24-36 часов после тромболизиса, и поздние геморрагические трансформации.

Кровотечения вне очага

В случае развития потенциально опасного кровотечения ведение алтеплазы должно быть прекращено. В большинстве случаев необходимости в замещении факторов свертывания не возникает вследствие короткого периода полувыведения алтеплазы.

Аллергические реакции

У 1-5% больных на фоне введения алтеплазы возникают аллергические реакции с развитием ангионевротического отека языка и губ. Назначают кортикостероиды и антигистаминные препараты. При гипотензии нужно срочно восстановить системную гемодинамику путем инфузии кристаллоидов. Если нет эффекта – медики вводят больному вазопрессоры (норэпинефрина, эпинефрина, фенил-эфрина). Примерно у 10-15% больных после тромболизиса отмечается развитие в ранние сроки ретромбоза.

Антитромбоцитарная терапия

Назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) специалисты рекомендуют всегда при ишемическом инсульте. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) 100-300 мг в сутки в течение первых 48 часов. При невозможности энтерального приема использовать АСК ректально в свечах (100-500 мг/сут.). В дальнейшем рекомендуется длительный прием по 75-150 мг/сутки. Ацетилсалициловую кислоту не назначают, если планируется тромболизис, и на протяжении суток после тромболизиса.

В случаях непереносимости АСК, а также после повторного инсульта на фоне лечения ацетилсалициловой кислотой (Аспирином), примененяют препараты из группы тиенопиридинов (клопидогрел 75 мг в сутки). Совместно назначать аспирин и клопидогрел нельзя. Это приводит к геморрагическим осложнениям.

Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: предикторы безопасности и эффективности

Системная тромболитическая терапия рекомбинантным тканевым активатором плазминогена алтеплазой в настоящее время является наиболее оптимальным методом реперфузии при ишемическом инсульте. В статье рассмотрены основные предикторы эффективности и безопасности данного метода терапии, а также возможности его использования у пациентов с вертебрально-базилярным инсультом.

Ишемический инсульт является медико-социальной проблемой вследствие широкой распространенности и тяжести последствий (высокая частота смертности и инвалидизации). Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (recombinant tissue plasminogen activator – rt-PA) алтеплазы – наиболее эффективный и безопасный метод реперфузии при ишемическом инсульте в первые 4,5 часа от начала развития ишемического инсульта [1, 2].

Процедура ТЛТ стала возможной благодаря внедрению в клиническую практику компьютерной томографии, позволяющей диагностировать характер инсульта [3]. Необходимо отметить, что отдельные сообщения о введении пациентам таких фибринолитиков, как стрептокиназа и урокиназа, только на основании клинической картины ишемического инсульта отмечались и ранее [4, 5]. Однако исследования (MAST-I, MAST-E, AST), в которых для проведения тромболизиса использовалась стрептокиназа, были остановлены досрочно вследствие высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций [6–8].

Алтеплаза: исследование фармакокинетики, безопасности и эффективности

Алтеплаза быстро выводится из циркулирующей плазмы: скорость процесса – 380–570 мл/мин [9]. Фармакокинетика алтеплазы изучена у здоровых добровольцев, а также у пациентов с инфарктом миокарда [10]. Показано, что начальный период полувыведения составляет менее пяти минут (аналогично естественному активатору плазминогена). В ходе двух открытых дозопоисковых исследований безопасности препарата установлена оптимальная доза препарата для лечения ишемического инсульта [11, 12].

Исследование NINDS стало первым многоцентровым рандомизированным плацебоконтролируемым исследованием, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ с использованием rt-PA в первые три часа от начала развития заболевания [13]. В следующих рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях ECASS I и II [14, 15] оценивалась безопасность и эффективность применения разных доз rt-PA (ECASS I – 1,1 мг/кг, ECASS II – 0,9 мг/кг) в первые шесть часов от начала развития инсульта. Результаты исследований ECASS I и II, касающиеся безопасности препарата, были сопоставимы с результатами исследования NINDS. В отношении эффективности достоверных различий между основной группой и группой плацебо не выявлено.

В двух частях исследования ATLANTIS (А и В) оценивались безопасность и эффективность применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в период до пяти часов от начала развития заболевания. Существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо не отмечено [16].

В исследовании ECASS III [17] продемонстрированы безопасность и эффективность системного тромболизиса в первые 4,5 часа после появления симптомов. Результаты работы послужили поводом к пересмотру европейских и американских рекомендаций по лечению ишемического инсульта. Было предложено увеличить терапевтическое окно для проведения системной ТЛТ до 4,5 часов [1, 2]. В Российской Федерации соответствующие изменения в инструкции к препарату алтеплазы были внесены 25 мая 2011 г.

В наиболее крупном исследовании IST III [18] оценивались безопасность и эффективность системной ТЛТ rt-PA при ишемическом инсульте в первые шесть часов от его начала. Результаты работы признаны нейтральными, поскольку не была достигнута первичная конечная точка – преобладание лиц с хорошим восстановлением нарушенных функций по Оксфордской шкале в группе ТЛТ.

Таким образом, в настоящее время положительная доказательная база в отношении алтеплазы получена только в двух крупных исследованиях – NINDS и ECASS III.

Факторы, влияющие на эффективность и безопасность ТЛТ

Возможными вариантами течения инсульта и его исходов при проведении реперфузионной терапии являются регресс неврологического дефицита при успешности реканализации и реперфузии, отсутствие каких-либо изменений (вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге поражения), а также клиническое ухудшение. Последнее проявляется развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реокклюзии или реэмболии или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ.

На безопасность и клиническую эффективность (или отсутствие таковой) реперфузионной терапии при ишемическом инсульте влияют:

  • время начала проведения терапии;
  • наличие и размер области мозга с потенциально обратимыми изменениями;
  • особенности системной и локальной гемодинамики;
  • факторы гемостаза;
  • чувствительность вещества головного мозга к ишемии;
  • степень повреждения гематоэнцефалического барьера.

Зависимость эффективности и безопасности фибринолитической терапии от времени ее начала была продемонстрирована в ряде крупных исследований. Объединенный анализ результатов исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS (n = 2775) показал, что отношение шансов (ОШ) благоприятного исхода заболевания при начале тромболизиса в первые 90 минут инсульта составило 2,81 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,75–4,5), от 90 до 180 минут – 1,55 (95% ДИ 1,12–2,15). При начале ТЛТ в период от 181 до 270 минут ОШ благоприятного исхода равнялось уже 1,40 (95% ДИ 1,05–1,85), через 271–360 минут – 1,15 (95% ДИ 0,90–1,47) [19]. Таким образом, время – это наиболее важное условие эффективности ТЛТ [20]. Именно поэтому во всех рекомендациях по лечению пациентов с инсультом подчеркивается необходимость сокращения всех задержек с началом терапии [1, 2].

Помимо временного фактора при проведении ТЛТ важно учитывать и возраст пациентов. Согласно инструкции по применению препарата алтеплазы и рекомендациям Европейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organisation) больным моложе 18 лет проводить ТЛТ не следует, а пациентам старше 80 лет –

с особой осторожностью [1].

Если мировой опыт применения rt-PA у детей и подростков с ишемическим инсультом ограничен (насчитывается несколько случаев) [21], то тромболизис у пациентов старшей возрастной группы (от 80 лет) является рутинной практикой как в США, так и в ряде стран Европы [22, 23]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что проведение ТЛТ у лиц старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, например геморрагической трансформацией очага поражения головного мозга, и, следовательно, не приводит к увеличению смертности [22]. Необходимо отметить, что в данной возрастной группе наблюдаются более высокие показатели летальности и инвалидизации, чем среди пациентов до 80 лет, поскольку возраст является независимым фактором увеличения риска смерти в результате инсульта [24].

F. Mateen и соавт. проанализировали данные канадского регистра ТЛТ в отношении пациентов от 80 до 89 лет и от 90 до 99 лет [23]. Обе возрастные группы характеризовались преобладанием лиц женского пола (61% в группе 80–89-летних и 77% в группе 90–99-летних) и исходно тяжелым инсультом (более 15 баллов по шкале тяжести инсульта, разработанной Национальным институтом здоровья CША (National Institutes of Health Stroke Scale), у 52 и 58% соответственно). В обеих группах отмечалась аналогичная частота симптомной геморрагической трансформации (4 и 7% соответственно), трехмесячной летальности (33 и 52% соответственно) и хорошая степень восстановления нарушенных неврологических функций (26 и 30% соответственно). Таким образом, проведение тромболизиса у пациентов как в возрасте от 80 до 89 лет, так и от 90 до 99 лет одинаково безопасно и эффективно.

Несмотря на полученные данные о безопасности ТЛТ у лиц старше 80 лет, в Кокрейновском систематическом обзоре (26 рандомизированных контролируемых исследований, 7152 пациента с инсультом) отмечался недостаток убедительных данных, позволяющих поднять верхнюю возрастную границу при выполнении фибринолитической терапии [25]. Причина – небольшое количество пациентов старше 80 лет (приблизительно 1%), включенных в метаанализ.

Ряд исследований был посвящен безопасности и эффективности ТЛТ у пациентов с инсультом молодого возраста (до 45 лет) [26, 27]. Их результаты представляют особый интерес вследствие иного соотношения факторов риска и патогенетических вариантов ишемического инсульта в указанной возрастной группе.

Подгрупповой анализ данных регистра SITS-MOST показал, что у больных молодого возраста после проведенной ТЛТ наблюдается более благоприятный исход заболевания с низкой частотой симптомной геморрагической трансформации [26]. В исследовании J. Putaala и соавт. также продемонстрирована лучшая степень восстановления нарушенных неврологических функций у лиц до 45 лет (40 против 22% в группе больных старше 45 лет). При этом частота случаев геморрагической трансформации между группами значимо не различалась [27]. Следовательно, ТЛТ эффективна и безопасна во всех возрастных группах. Однако чем старше больные, тем выше количество функционально неблагоприятных исходов и смертей.

Геморрагическая трансформация очага поражения головного мозга при ишемическом инсульте относится к серьезным осложнениям, особенно при проведении ТЛТ. M. Pessin и соавт., основываясь на данных компьютерной томографии, предложили ввести различия между геморрагическим инфарктом и паренхиматозными гематомами [28].

Исследования с использованием компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволили установить, что геморрагическая трансформация по типу петехиальных кровоизлияний происходит у 15–45% пациентов [29], а с образованием симптомной паренхиматозной гематомы – у 5% [30].

В исследовании NINDS были четко сформулированы различия между типами геморрагической трансформации. Геморрагический инфаркт – участок гиподенсивности с гиперденсивными точечными включениями с нечеткими контурами в пределах зоны ишемии. Паренхиматозные гематомы – типичные гомогенные гиперденсивные образования с четкими контурами с масс-эффектом или без него [31].

Исследовательская группа ECASS внесла свои поправки в классификацию геморрагической трансформации. Было предложено различать геморрагический инфаркт первого и второго типа, а также паренхиматозные гематомы первого и второго типа [32]. Геморрагический инфаркт определен как петехиальное пропитывание зоны ишемического повреждения без объемного эффекта. При первом типе наблюдаются небольшие петехии в зоне ишемии, втором – сливающиеся петехиальные кровоизлияния. Паренхиматозные гематомы определены как кровоизлияния с масс-эффектом. При первом типе гематомы составляют 30% объема ишемии со значительным масс-эффектом. В отдельную группу выделены геморрагии, удаленные от очага ишемического повреждения (мультифокальные или единичные). В исследовании NINDS данное осложнение наблюдалось у 1,3% пациентов. В исследованиях ECASS I и II – у 23 (3,7%) из 620 и у 16 (2,0%) из 800 пациентов соответственно.

Любые факторы, приводящие к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, могут стать причиной геморрагической трансформации при ТЛТ. T. Neumann-Haefelin и соавт. оценивали влияние степени выраженности лейкоареоза на развитие геморрагической трансформации у пациентов с ишемическим инсультом при проведении ТЛТ [33]. Симптомные внутричерепные кровоизлияния значительно чаще отмечались у пациентов с лейкоареозом – 2 или 3 балла по шкале Фазекаса (Fazekas) имели 12 (10,5%) из 114 пациентов, чем у пациентов с незначительным лейкоареозом – у 13 (3,8%) из 335 (ОШ 2,9 (95% ДИ 1,29–6,59), р = 0,015). Логистический регрессионный анализ показал, что лейкоареоз – независимый прогностический фактор развития системной геморрагической трансформации в результате ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом.

Признаки ранней ишемии на компьютерной томограмме головного мозга (гиподенсивные изменения вещества мозга, утрата контраста между серым и белым веществом в области конвекситальной коры, признаки набухания вещества головного мозга – сглаженность борозд и компрессия желудочков мозга) также ассоциировались с повышением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при ТЛТ [34, 35].

Объем гиподенсивных изменений вещества головного мозга – главный фактор риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний. Для его оценки рекомендуется использовать шкалу оценки ранних признаков компьютерной томографии ишемии головного мозга (Alberta Stroke Program Early CT Score – ASPECTS) [36]. Установлено, что низкий балл по ASPECTS (

Особенности проведения ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе

Проведение ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом в вертебрально-базилярной системе имеет свои отличия вследствие особенностей структуры ствола и мозжечка, а также их крово­снабжения [38–40]. Несмотря на большое количество описанных случаев реперфузионной терапии при поражении сосудов вертебрально-базилярной системы, преимущественно основной артерии, не проведено ни одного крупного рандомизированного исследования по оценке безопасности и эффективности данной терапии в зависимости от пораженного бассейна.

В настоящее время остается открытым вопрос и о тактике проведения реперфузионной терапии при поражении основной артерии (системный тромболизис или эндоваскулярные вмешательства). К наиболее крупным проспективным исследованиям, в которых сравнивались различные схемы реперфузии при поражении основной артерии, относится BASICS [41]. В исследовании оценивались три варианта терапии в различных комбинациях: антитромбоцитарная и антикоагулянтная, системная и внутриартериальная, тромбоэмболэктомия и стентирование. Количество участников – 592. В отношении 402 (67%) пациентов зафиксирован плохой исход: 4–5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина (Modified Rankin Scale) или смерть. У пациентов с симптоматикой легкой и средней тяжести в случае терапии антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами риск неблагоприятного исхода был сопоставим с таковым у пациентов, получавших системную ТЛТ и внутриартериальную терапию. В то время как у пациентов с тяжелым инсультом риск неблагоприятного исхода был ниже при применении реперфузионной терапии, чем при приеме антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов. При этом достоверных различий в исходах между разными вариантами реперфузионной терапии не получено.

Поскольку значимых различий в исходах при проведении системной и селективной ТЛТ у пациентов с окклюзией основной артерии зафиксировано не было, актуальным остается вопрос о целесообразности увеличения времени от начала инсульта до проведения терапии.

Наиболее оптимальным вариантом в данном случае представляется комбинированная реперфузионная терапия. Такой подход позволил бы начать лечение в более короткий промежуток времени и использовать преимущества обоих методов реперфузии. Внутривенный тромболизис как наиболее быстрый и технически простой метод может быть проведен на первом этапе терапии в клиниках, не имеющих рентгенхирургической службы, с последующей транспортировкой больного в специализированный центр для эндоваскулярного вмешательства в случае отсутствия эффекта от первого внутривенного введения тромболитика.

Учитывая наличие работ, демонстрирующих возможность реализации и безопасность подобной схемы (drip, ship, retrieve) у пациентов с ишемическим инсультом [39, 42], и возможность проведения реперфузионной терапии у пациентов с вертебрально-базилярным инсультом в более широком терапевтическом окне, подобная много­этапная терапия могла бы стать предпочтительной для пациентов с такой патологией.

Т. Pfefferkorn и соавт. проанализировали различные схемы транспортировки пациентов для реперфузионной терапии при окклюзии основной артерии [43, 44]. Одна схема предполагала транспортировку из первичного инсультного центра в специализированный с целью дальнейшего проведения селективной ТЛТ. Вторая – в специализированный центр после системной ТЛТ препаратом rt-PA в дозе 0,9 мг /кг. В специализированном центре после выполнения экстренной компьютерной томографии – ангиографии в случае сохранения окклюзии основной артерии производилась механическая тромбоэмболэктомия аппаратами MERCI Retriever, AngioJet и Penumbra. В группе внутриартериального тромболизиса частота реканализации основной артерии составила 92% (24 из 26), в группе внутривенной ТЛТ и механической тромбоэмболэктомии – 85% (22 из 26). При этом в 38% случаев реканализация достигалась после внутривенного введения rt-PA, проведения механической тромбоэмболэктомии в дальнейшем не требовалось. А в случае неэффективной системной ТЛТ основная артерия была реканализована методами механической тромбоэмболэктомии. Эффективность разных аппаратов для механической тромбоэмболэктомии при окклюзии основной артерии не различалась. Важно подчеркнуть, что получены достоверные различия между группами по функциональному исходу к третьему месяцу от начала заболевания: 4,7 балла по модифицированной шкале Рэнкина в группе внутриартериальной ТЛТ и 3,4 балла при применении системной ТЛТ с последующей механической тромбоэмболэктомией.

Комбинация внутривенного тромболизиса и тромбоэмболэктомии в небольших исследованиях показала себя как наиболее перспективная схема реперфузионной терапии при окклюзии основной артерии. Возможно, применение в схеме «внутривенный тромболизис – тромбоэмболэктомия» фибринолитиков третьего поколения (рекомбинантной проурокиназы, тенектеплазы) с большим периодом полувыведения позволит упростить первый этап реперфузионной терапии до однократного болюсного введения препарата без необходимости дальнейшей инфузии, что сократит время до начала интервенционного пособия.

Проведение ТЛТ с учетом клинико-патогенетических особенностей заболевания, локализации очага поражения, данных дополнительных методов исследования (прежде всего нейровизуализации), выявления предикторов геморрагических осложнений будет способствовать более высокой безопасности и эффективности данного метода лечения при ишемическом инсульте.

Профилактика венозного тромбоза и ТЭЛА

Противопоказаниями для проведения гепаринотерапии являются: большой объем инфаркта (более 50% бассейна средней мозговой артерии), неконтролируемая артериальная гипертензия. Не назначается во время проведения тромболизиса и во время проведения гипотермии. Использование низкомолекулярных гепаринов, по сравнению с нефракционированным гепарином, связано с меньшей частотой геморрагических осложнений. Назначаются для профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА после окончания острейшего периода. Ранняя активизация больных также снижает риск ТЭЛА.

Что такое тромболизис и как его проводят?

Тромболизис (ТЛТ) – это процесс растворения тромба под влиянием введённого в системный кровоток фермента, который вызывает разрушение основы тромба.

Препараты для проведения ТЛТ (тканевые активаторы плазминогена) делятся на прямые (Стрептокиназа) и непрямые (Альтеплаза, Актилизе, Тенектеплаза).

В механизме действия ТАП условно выделяют 3 этапа:

  • Связывание фермента с плазминогеном, который находится на фибрине (образование тройного комплекса);
  • ТАП способствует проникновению плазминогена в фибрин, превращая его в плазмин;
  • Образовавшийся плазмин расщепляет фибрин на мелкие фрагменты (разрушает тромб).

Существует прямая зависимость между временем начала ТЛТ и прогнозом для пациента. В методических рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов указано на проведение тромболизиса до 12 часов от начала заболевания (далее введение препарата нецелесообразно).

Процедура ТЛТ вызывает активацию тромбоцитов, повышает концентрацию свободных мелких тромбов. Поэтому ТЛТ необходимо проводить вместе с адъювантной антитромбоцитарной терапией.

Тенектеплазу используют для ТЛТ на догоспитальном этапе. Ее вводят внутривенно болюсно (внутривенно струйно, с помощью шприца) на протяжении 10 секунд. Это ТАП III поколения, который имеет высокий профиль безопасности (низкий риск развития геморрагических и гемодинамических осложнений, аллергических реакций), не требует специфических условий хранения и просто в использовании.

Альтеплаза вводится в условиях стационара. После введения 5 тис ОД гепарина, болюсно вводят 15 мг препарата. Далее переходят на капельное введение 0,75 мг/кг на протяжении 30 минут и 0,5 мг/кг за 60 минут. Общая доза составляет 100 мг. Вся процедура проводиться на фоне непрерывной инфузии гепарина.

Стрептокиназа вводится внутривенно капельно в дозировке 1,5 млн ОД разведенной на 100 мл физиологического раствора на протяжении 30-60 минут. Перед применением препарата вводят болюсно 5 тыс ОД гепарина с последующим возобновлением инфузии не ранее чем через 4 часа после окончания введения Стрептокиназы.

Согласно приказу министерства, после проведения ТЛТ пациента нужно доставить в специализированный стационар с возможностью проведения балонной ангиопластики или стентирования не позже 12 часов.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎